解密口服抗凝剂:VKAs与DOACs的临床应用与实验室监测

1. 口服抗凝剂:心血管疾病治疗的关键角色

口服抗凝剂在心血管疾病的治疗和预防中扮演着至关重要的角色。全球数百万患者依赖这类药物来预防和治疗各种血栓相关疾病。它们主要用于以下几个方面：

• 预防非瓣膜性房颤患者发生中风和系统性栓塞

• 为安装了人工心脏瓣膜的患者提供保护

• 治疗和预防静脉血栓栓塞症

目前，口服抗凝剂主要分为两大类：

• 维生素K拮抗剂（VKAs）：这是较为传统的口服抗凝剂。

• 直接口服抗凝剂（DOACs）：这是近年来发展起来的新型口服抗凝剂。

这两类药物虽然都用于抗凝治疗，但它们的作用机制、使用方法和监测需求存在显著差异。在接下来的内容中，我们将深入探讨这两类药物的特点，以及它们如何改变了抗凝治疗的策略。

同时，我们还将关注实验室在口服抗凝剂治疗中的重要作用。从VKAs的剂量调整到DOACs的浓度监测，实验室检测在确保这些药物安全有效使用中发挥着关键作用。

本文将全面解析口服抗凝剂的临床应用及其相关的实验室监测，为临床实践提供有价值的参考。

2. 维生素K拮抗剂:从发现到INR的革命性变化

维生素K拮抗剂（VKAs）的故事始于20世纪20年代初，源于一个意外发现。当时，美国北部和加拿大的牛群中出现了大量神秘的出血死亡事件。经过调查，科学家们发现这些死亡与牛食用了发酵的甜三叶草有关。在储存和发酵过程中，甜三叶草产生了一种名为香豆素的物质，正是它导致了牛的出血和死亡。

这一发现引发了科学家们的兴趣。几年后，他们成功合成了具有相同特性的香豆素物质。起初，这种物质被用作灭鼠剂，但很快科学家们意识到它可能在人类医疗中发挥重要作用。

VKAs的作用机制很快被阐明。它们通过抑制维生素K发挥作用，而维生素K在正常情况下是凝血因子（如因子VII、IX、X和II，也称为维生素K依赖性凝血因子）后核糖体羧化反应的媒介。有趣的是，两种最重要的抗凝因子--蛋白C（PC）和蛋白S（PS）--也依赖于这一过程。

维生素K依赖性凝血因子的羧化对于它们粘附在活化血小板表面的磷脂酰丝氨酸上至关重要。这一过程有助于在血管壁损伤处加速凝血酶生成和纤维蛋白形成。了解了VKAs的作用机制后，科学家们开始使用维生素K作为这些药物的解毒剂。

目前，最常用的两种VKAs是华法林（Coumadin®）和醋硝香豆素（Sintrom®）。它们的主要区别在于半衰期，醋硝香豆素的半衰期比华法林短。

然而，VKAs的使用并非一帆风顺。科学家们很快发现，VKAs不能以固定剂量给药，因为它们的药代动力学不利，有效/安全的剂量难以预测。事实上，VKA剂量在个体之间以及同一个体在不同时间点都有所不同。这种变化主要是由于VKAs与食物和其他同时服用的药物的相互作用。

为了解决这个问题，凝血酶原时间（PT）被选为剂量调整的首选测试。然而，PT的结果取决于用于测试的凝血活酶，这导致了结果的不一致性。为了标准化测试结果，国际标准化比率（INR）应运而生。

INR的引入是抗凝治疗监测的一个重大突破。它通过一个相对简单的校准过程，使得不同实验室的PT结果可以相互比较。INR的计算公式如下：

INR = (PT患者 / MNPT)^ISI

其中，PT是患者的凝血酶原时间（秒），MNPT是20个或更多健康受试者的几何平均PT，ISI是国际灵敏度指数。

INR的发展和完善对于确定最有效和安全的治疗区间至关重要。现在我们知道，当VKAs患者的INR大部分时间在2.0到3.0之间时，他们被认为是充分抗凝的，这个范围最小化了出血和血栓形成的风险。

尽管INR的引入大大改善了VKAs的监测，但它仍然存在一些限制。例如，INR仅在VKAs患者中有效，且仅在1.5到4.5的值范围内可靠。此外，INR可能受到VKAs以外的因素影响，如凝血因子的部分缺乏或狼疮抗凝剂的存在。

总的来说，VKAs和INR的发展历程展示了医学科学的进步如何改变了抗凝治疗的实践。尽管存在一些限制，VKAs仍然在某些临床情况下发挥着重要作用，特别是在机械心脏瓣膜患者和抗磷脂综合征患者的治疗中。

3. 直接口服抗凝剂:抗凝治疗的新纪元

直接口服抗凝剂（DOACs）的出现标志着抗凝治疗进入了一个新的时代。与维生素K拮抗剂（VKAs）相比，DOACs提供了更简便、更安全的抗凝选择，迅速成为医生治疗和预防心血管疾病的首选武器。

DOACs的种类和作用机制

目前市场上有四种主要的DOACs：

• 达比加群（Pradaxa®）：唯一的直接凝血酶抑制剂

• 利伐沙班（Xarelto®）：因子Xa抑制剂

• 阿哌沙班（Eliquis®）：因子Xa抑制剂

• 艾多沙班（Lixiana®）：因子Xa抑制剂

这些药物通过直接抑制特定凝血因子发挥抗血栓作用，与VKAs和肝素的间接作用机制形成鲜明对比。

DOACs的主要特性和优势

DOACs具有多项优势，使其在临床实践中日益受到青睐：

• 快速起效：DOACs在给药后约2小时达到峰值浓度，作用迅速。

• 可预测的药代动力学：DOACs具有更稳定的剂量-反应关系。

• 固定剂量给药：基于患者特征（如年龄、体重、肾功能）可以使用固定剂量，无需常规实验室监测。

• 较少的药物和食物相互作用：与VKAs相比，DOACs受饮食和其他药物影响较小。

• 短半衰期：便于手术或侵入性操作前的停药管理。

DOACs在临床实践中的应用

DOACs主要用于以下几个方面：

• 非瓣膜性房颤患者的缺血性中风预防

• 静脉血栓栓塞症的治疗和预防

• 某些骨科手术后深静脉血栓的预防

然而，DOACs并非适用于所有情况。例如，对于机械心脏瓣膜患者和三阳性抗磷脂综合征患者，VKAs仍然是首选药物。

DOACs的特性对比

以下表格总结了各种DOACs的关键特性：

DOACs的限制和注意事项

尽管DOACs具有诸多优势，但在使用时仍需注意以下几点：

• 肾功能评估：由于DOACs主要通过肾脏排泄，使用前和使用期间需评估患者的肾功能。

• 年龄和体重考虑：极端体重或高龄患者可能需要特殊考虑。

• 出血风险：虽然出血风险总体低于VKAs，但仍需警惕。

• 缺乏广谱拮抗剂：虽然已有特定拮抗剂（如达比加群的idarucizumab），但并非所有DOACs都有。

• 成本：相比VKAs，DOACs的费用较高。

总的来说，DOACs的出现为抗凝治疗带来了革命性的变化。它们提供了更简便、更安全的治疗选择，大大改善了患者的生活质量。然而，合理使用DOACs仍需要医生的专业判断和患者的密切配合。随着更多研究的进行和临床经验的积累，我们有理由相信DOACs将在未来的抗凝治疗中发挥更加重要的作用。

4. 实验室检测：DOACs时代的隐形英雄

尽管直接口服抗凝剂（DOACs）的设计初衷是不需要常规实验室监测，但这并不意味着实验室检测在DOACs治疗中变得无关紧要。事实上，在某些特定情况下，实验室检测仍然扮演着关键角色，成为DOACs时代的隐形英雄。

DOACs测量的必要性

虽然DOACs通常以固定剂量给药，但在某些情况下，测量血浆浓度可能会提供重要信息：

• 治疗期间出现不良事件（血栓形成或出血）

• 需要紧急手术或侵入性操作

• 怀疑药物过量

• 需要使用溶栓药物治疗

• 考虑使用抗凝剂的拮抗剂

推荐和有用的DOACs测量情况

专家们将DOACs测量的情况分为两类：推荐测量和有用测量。

推荐测量的情况包括：

• 治疗期间出现不良事件

• 紧急手术或侵入性操作

• 溶栓药物治疗前

• 药物过量

• 使用抗凝剂拮抗剂前后

有用测量的情况包括：

• 存在潜在的药物相互作用

• 极端体重的患者

• 慢性抗凝治疗

• 评估治疗依从性

DOACs测量方法

不同的DOACs需要不同的测量方法：

• 达比加群：

• 稀释凝血酶时间（dTT）

• Ecarin测试

• 抗FXa药物（利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班）：

• 抗FXa活性测试

这些测试可以在普通临床实验室中相对简单地进行，甚至在紧急情况下也可以在普通的凝血分析仪上完成。

DOACs测量的时机

由于DOACs的药代动力学特性，测量时机对结果解释至关重要：

• 峰值浓度：通常在服药后约2小时

• 谷值浓度：在下一次给药前（12或24小时，取决于给药频率）

DOACs预期值

以下表格提供了一些DOACs在治疗剂量下的预期值范围：

实验室检测的挑战和注意事项

在进行DOACs相关的实验室检测时，需要注意以下几点：

• 传统凝血试验（如PT和aPTT）对DOACs的反应可变，不适合用于监测DOACs。

• DOACs可能会干扰其他凝血参数的测量，如抗凝血酶、蛋白C、蛋白S等。

• 狼疮抗凝剂（LA）的检测在DOACs存在时变得复杂，可能需要特殊的处理方法（如使用活性炭吸附DOACs）。

• 实验室人员需要了解患者的用药情况和采血时间，以正确解释结果。

• 不同实验室之间的结果可能存在差异，因此最好在同一实验室进行连续监测。

总的来说，尽管DOACs设计为不需要常规监测，但在特定情况下，实验室检测仍然发挥着重要作用。随着DOACs使用的增加，实验室检测方法也在不断完善。未来，我们可能会看到更多针对DOACs的快速、准确的检测方法，进一步提高DOACs治疗的安全性和有效性。

5. DOACs与凝血指标:一场复杂的互动

直接口服抗凝剂（DOACs）的广泛应用不仅改变了抗凝治疗的模式，也对常规凝血检测带来了新的挑战。了解DOACs对各种凝血指标的影响，对于正确解读实验室结果、避免误诊误治至关重要。

DOACs对常见止血参数的影响

• 抗凝血酶（AT）

DOACs可能会显著影响抗凝血酶活性的测量：

• 达比加群：如果使用凝血酶作为目标酶，达比加群会导致AT活性被高估。

• 抗FXa药物（利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班）：如果使用FXa作为目标酶，这些药物会导致AT活性被高估。

解决方案：根据患者使用的DOAC选择合适的目标酶。例如，对于服用达比加群的患者，应使用FXa作为目标酶；对于服用抗FXa药物的患者，应使用凝血酶作为目标酶。

• 蛋白C（PC）和蛋白S（PS）

DOACs可能会影响基于凝血的PC和PS功能测定：

• 功能测定：可能导致PC和PS活性被高估。

• 抗原测定：通常不受影响。

解决方案：对于服用DOACs的患者，优先选择抗原测定方法。

• 纤维蛋白原

达比加群可能会影响Clauss法测定纤维蛋白原：

• 影响：可能导致纤维蛋白原浓度被低估。

解决方案：使用高浓度凝血酶（如100 U/mL）作为试剂可以最小化达比加群的干扰。

• 因子XIII（FXIII）

达比加群可能影响FXIII的功能测定：

• 影响：可能导致FXIII活性被低估。

原因：FXIII需要通过凝血酶激活，而达比加群会抑制部分凝血酶。

• 个别凝血因子测定

DOACs可能会影响基于PT或aPTT的凝血因子测定：

• 影响：可能导致凝血因子水平被人为降低。

解决方案：考虑使用发色底物法进行测定，或在测定前去除样本中的DOACs。

狼疮抗凝剂（LA）检测中的特殊考虑

LA的检测在DOACs存在时变得尤为复杂：

• 问题：DOACs会延长用于LA检测的aPTT和dRVVT测试的凝血时间，可能导致假阳性结果。

• 建议：

• 理想情况下，应在开始DOACs治疗前或停药足够时间后进行LA检测。

• 如果无法停药，可以考虑使用活性炭吸附剂（如DOAC-Stop®，DOAC-Remove®）去除样本中的DOACs。

• 注意事项：

• 活性炭吸附剂可能会同时吸附其他血浆成分，影响测试结果。

• 目前，活性炭吸附是唯一有效的方法，可以在服用DOACs的患者中进行LA诊断。

DOACs对凝血指标影响的总结表

实践建议

• 了解患者的用药情况：在解释凝血检测结果时，务必了解患者是否正在服用DOACs，以及最后一次服药时间。

• 选择合适的测试方法：根据患者使用的DOAC类型，选择适当的测试方法和试剂。

• 考虑样本预处理：在某些情况下，可以考虑使用活性炭吸附剂去除样本中的DOACs。

• 结果解释要谨慎：对于可能受DOACs影响的测试结果，应谨慎解释，必要时重复检测或采用替代方法。

• 加强沟通：实验室、临床医生和患者之间的良好沟通对于正确解释结果至关重要。

总之，DOACs与凝血指标之间存在复杂的相互作用。了解这些相互作用，采取适当的措施，对于确保实验室结果的准确性和患者治疗的安全性至关重要。随着DOACs使用的增加，我们需要不断改进检测方法，以应对这一挑战。

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