前列腺癌靶向治疗的热门靶点：STEAP1

前列腺癌的发病率位居第二，是全球男性癌症相关死亡的第五大原因。

《柳叶刀》前列腺癌重大报告指出，预计全球前列腺癌病例数将从2020年的每年140万例增加到2040年的每年290万例，患病人数将翻倍；预计全球每年死于前列腺癌的人数将从2020年的37.5万增加到2040年的近70万，增幅约为85%。

靶点简介

STEAP1 属于前列腺六跨膜上皮抗原（STEAP）家族，该家族除STEAP1外，还有STEAP2、STEAP3、STEAP4，他们参与许多生物过程，包括细胞凋亡和增殖、氧化应激及胞内外分子运输。

已有研究证明，STEAP1、STEAP2和STEAP4在PCa中过表达，而STEAP3在PCa中表达下降。STEAP1最早被发现，目前研究的最深入，其在许多组织中都有表达，但其在前列腺癌分泌性上皮细胞中的表达水平更高。

STEAP1-4 在前列腺癌中的致癌作用（https://doi.org/10.3390/cancers14164034）

STEAP1由6个跨膜螺旋组成，包含339个氨基酸，具有胞内N端和C端结构域，由三个细胞外环和两个细胞内环连接。与其他的STEAP不同的是，STEAP1缺乏N末端NADPH-氧化还原酶（FNO）结构域，因此STEAP1不独立的表现出Fe3+或Cu2+还原酶活性，C端包含一个b型血红素辅助因子。

STEAP 基因组织、mRNA 转录本和蛋白质结构(https://atlasgeneticsoncology.org/gene/44482/)

有数据显示，STEAP1在恶性前列腺组织中过表达，但在正常的前列腺组织中表达较低，因此STEAP1是一个理想的治疗靶点。此外，STEAP1可作为诊断和预后生物标志物。有研究发现，与健康男性相比，PCa患者的STEAP1阳性细胞外囊泡水平显著升高且STEAP1过表达与生化复发之间有显著关联。

STEAP1在肿瘤和正常组织中的表达情况（http://gepia.cancer-pku.cn/detail.php?gene=STEAP1）

靶向药物在研进展

据不完全统计，目前STEAP1处于临床开发阶段的有4款药物，涉及抗体、CAR-T和ADC等多种疗法，目前进展最快的管线为89Zr-DFO-MSTP2109A

89Zr-DFO-MSTP2109A

是一款联合开发的靶向STEAP1的放射性标记抗体。目前89Zr-DFO-MSTP2109A已完成临床1/2期试验（NCT01774071），但具体结果尚未公布。之前的研究表明，89Zr-DFO-MSTP2109A患者耐受良好，能清楚定位骨和软组织转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）病灶。

AMG 509（Xaluritamig）

是一款同时靶向STEAP1和CD3的双特异性T细胞结合器，可与人、灵长类动物的STEAP1抗原和T细胞表面的CD3受体结合。AMG509包括两个相同的人源化抗STEAP1 Fab结构域和一个抗CD3 scFv结构域，其中抗CD3 scFv结构域与一端的STEAP1 Fab结构域偶联。Fc结构域缺乏Fc效应功能以提高安全性，另一方面则提高与FcRn的结合并延长血清半衰期。

AMG 509结构示意图

这一疗法的研发与试验展示了细胞疗法在抗击晚期癌症方面的巨大潜力。

ABBV-969

是一种双可变结构域 IgG1 药物偶联物，包含 PSMA 和 STEAP1 结合结构域以及拓扑异构酶 1 抑制剂 （Top1i） 有效载荷。

PSMA及STEAP1在前列腺癌中均有较高表达并且具有一定互补性（如下图），这样双抗ADC能够更全面的清除肿瘤细胞而不易产生耐药。

PSMA及STEAP1在前列腺癌组织中的表达

STEAP1 CAR-T Cell Therapy

是一款联合开发的STEAP1 CAR-T细胞疗法。STEAP1 CAR-T是经过STEAP1抗原改造的CAR-T细胞，可以更好地靶向前列腺肿瘤细胞。目前正在临床联合恩杂鲁胺(Enzalutamide)治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者（NCT06236139）。这是一项I/II期临床试验，旨在测试恩杂鲁胺联合STEAP1 CAR-T细胞疗法在治疗前列腺癌患者中的安全性和有效性。

小结

总的来说，STEAP1作为一个重要的靶点，在前列腺癌以及其他相关恶性肿瘤的发生发展中扮演了关键角色。未来的研究应集中于进一步揭示其生物学功能以及开发更为有效的靶向治疗策略，以应对这种疾病的挑战。

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