李进教授：直面挑战，在创新中前行，开展临床试验，推动新药研发

第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会进一步促进国际、国内临床肿瘤学领域的学术交流和科技合作，鼓励支持临床研究和创新，提倡多学科规范化综合治疗基础上的精准肿瘤学，积极推动学科大发展。值此之际，特邀中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进教授分享抗肿瘤新药研发进展。

Q

近年来，我国抗肿瘤新药研发进展迅速，势头强劲。作为领域内专家，能否请您谈谈，目前肿瘤新药研发的机遇和挑战如何？如何走出"中国特色"发展之路？

李进教授：

我国生物制药产业主要面临三方面困境，首先是资金投入不足，其次是技术限制，以及临床研究能力仍有待改进。与几年前不太一样的是，前几年资金较充足，但我们的技术力量不足，创新能力不足，临床研究能力不足，而现在经过几年发展后，我们的技术创新有了很大的进步，临床研究能力也有了很大的提高。在今年ASCO大会上，我国口头报告约五十项，创历史新高。并且，近几年我国原研新药和原创临床研究在NEJM、JAMA、The Lancet等国际顶级学术期刊上发表数也显著上升，说明中国的临床研究水平已得到了很大的提高。但是现在主要的问题是资金不足，这也是目前全球面临的困境，需要共同努力，跨出困境。

在创新能力方面，近几年我国抗体药物偶联物（ADC）进展迅速，包括在BCMA、Claudin 18.2、B7-H3等靶点的布局上，中国都已走在世界最前列。在双功能单抗研发方面，中国也走在前面，我国自主研发的PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗、PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗，在某种程度上改变了我国免疫治疗的现状。未来，竞争可能会更加激烈，但我觉得良性竞争是好的，没有竞争就没有进步。

此外，在临床研究方面，目前，随着相关政策的出台，特别是国考的指挥棒作用，越来越多的医院加大投入，开设临床研究病房，是一个良好的开端。我相信，通过这样的推动，能够进一步促进临床研究的发展，推动我国新药创制，改善临床研究资源不足的情况。

Q

在新药、新方案、新策略的探索过程中，临床试验的开展是重中之重。能否请您分享，研究者发起的临床研究设计要点有哪些？

李进教授：

临床研究除观察性、回顾性之外，还有注册临床研究和研究者自主发起的临床研究。其中，注册临床研究主要由生物制药企业申办，为药品上市做准备。此类研究是药物从临床前进入临床，至投入市场，为患者提供服务的必要阶段，极具重要性，若无注册临床研究，药物则不能进入市场，患者也无法应用。但同时注册临床研究也存在一定的局限性，其入组患者有限，通常少则一两百人，多则四五百人。但肿瘤患者群体庞大，如去年我国有480万，而参加临床试验的只是其中极少部分人，而且这些极少部分人还要非常严格地筛选，如年龄限制、肝功能、肾功能等。可是，当药物进入到市场，进入临床后，无法完全按照临床试验的入排标准和要求选择患者，此时则需要观察当时未参加临床试验的、不能参加临床试验的患者，如果用了这个药物，其有效性如何、安全性如何，即上市后IV期临床试验，要扩大样本量，进一步观察和验证疗效和安全性。可以说，上市后的临床试验也是对注册临床研究的补充。

另外，在对新的适应证、联合治疗方案、新治疗策略的探索方面，如一款药物的单药治疗已或上市批准，而其能否联合其他药物、能否在其他瘤种应用、能否跨线治疗、能否从三线进入二线甚至一线治疗等，则主要是由自主发起的临床试验来探索，推动更多适应证、不同的获益人群、不同的治疗策略的探索，有了这些数据的支持，再启动大型的临床试验。例如曲妥珠单抗，首先获批用于HER2阳性乳腺癌适应症，上市后发现其在胃癌中约10%-15%呈HER2阳性的患者中也有较优的疗效，进而启动新的注册临床试验，以进一步了解HER2阳性胃癌治疗的效果。这也就是在先从研究者发起的临床研究（IIT研究）再向制药企业发起申办的临床研究（IST研究），后IST研究完成再回到IIT研究，往返循环，但这种循环不是简单的循环，而是螺旋式的上升的过程。

Q

作为深耕抗肿瘤新药研发的专家，能否请您谈谈，在新药创制过程中，如何更好地落实"以临床价值为导向，以患者利益为核心"？

李进教授：

两年前，国家药监局药物审评中心（CDE）就提出"以临床价值为导向，以患者利益为核心"的研发理念。我认为，临床价值是指药物研究出来后，能够取代现有的标准治疗，比现有的标准治疗疗效更好，相当于我国推动的新能源取代旧能源。以患者利益为核心是指所做的所有的研究开发都要让患者活得更长，活得更好。在疗效一样的情况下，毒性是否更低，在有毒性的情况下，疗效能否再提高。就像十年前，胃癌中位生存期只有十个月，但随着抗肿瘤新药的研发上市，现在的胃癌生存期已近两年，特别是在欧美发达国家，他们的癌症五年生存率已取得了明显的提高。这个明显的提高，主要基于两方面，一方面是筛查，让更多的肿瘤患者早期发现，治愈率更高，也提示我们在社区进行普查的工作非常重要；第二个方面就是新药研发，让疗效得到明显提高后，原来无法手术的患者可手术，肿瘤缩小，创造条件得以根治，从而提高了五年生存率。

在2017年，国务院发布《"健康中国2030"规划纲要》，提出到2030年实现总体癌症五年生存率提高15%的战略目标。我认为，从目前的趋势来看，中国的新药研发速度越来越快，各种各样的新技术推陈出新，或许到2030年我国总体癌症五年生存率能够提高20%，达到目标。

Q

近年来，ADC在胃癌领域的探索不断。能否请您谈谈，ADC在胃癌中的治疗现状与研发布局如何？未来有哪些研究方向值得期待与关注？

李进教授：

在胃癌领域，ADC的研发是走在前面的，如HER2 ADC，既有跨国公司开发的，也有我国民族制药企业开发的，目前约有七八款新药在研。此外，我国在研的Claudin18.2 ADC也进入III期临床研究阶段，考虑到前期II期临床研究中，已经提示了显著疗效，特别是与免疫检查点抑制剂的联合治疗方案在一线治疗中能够达到70%以上的有效率，无进展生存期超十个月。Claudin 18.2阳性患者约占胃癌的20%，我认为在未来研究完成后，Claudin18.2 ADC推向临床的可能性是非常大的，希望能够帮助到这部分患者。另外其他的ADC，包括c-MET ADC、Trop2 ADC也在胃癌领域开始探索。期待未来靶向HER2、Claudin 18.2、c-MET、Trop2、B7H3等靶点的ADC都能够开发成功，让更多的胃癌患者获益。

此外，对于EGFR、ROS1、MET、KRAS、BRAF、PI3K等靶点，未来或将都能够有小分子的靶向药物、大分子的单克隆抗体、双功能单抗、ADC、细胞治疗等更多新药，让胃癌的中位生存期进一步得到明显的延长，让更多的患者活的更长更好。

专家介绍

李进 教授

中国药科大学附属上海高博肿瘤医院

同济大学附属上海东方医院

中国药科大学附属上海高博肿瘤医院 院长

同济大学附属上海东方医院 终身教授

亚洲肿瘤联盟（FACO） 主席

CSCO基金会 理事长

中国药促会肿瘤临床研究专委会 主任委员

国家卫健委能建与继教肿瘤专家委员会 副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO） 前理事长

中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会 主任委员

中国临床肿瘤学会人工智能委员会 候任主任委员

Cancer Science 副主编