最新综述：子宫间叶性肿瘤的分子检测及相关治疗、预后意义

子宫间叶性肿瘤由于组织学亚型和临床行为的多样性，构成重大的管理挑战。本综述探讨了子宫间叶性肿瘤分子病理学的最新进展。平滑肌肉瘤是最常见的恶性子宫间叶性肿瘤，表现出复杂的基因组改变，亚型包括梭形、黏液样、上皮样和新出现的脂肪平滑肌肉瘤。恶性潜能未定的平滑肌肿瘤 (STUMP) 和低级别子宫内膜间质肉瘤 (LGESS) 表现出不同的形态和分子特征。高级别子宫内膜间质肉瘤 (HGESS) 以 YWHAE:: NUTM2、BCOR 重排和 BCOR 内部串联重复 (ITD) 等分子亚型为特征。更罕见的肿瘤，包括 ALK 重排炎性肌纤维母细胞瘤 (IMT)、NTRK 重排梭形细胞肿瘤和 TSC1/TSC2 变异和 TFE3 重排血管周上皮样细胞肿瘤，扩大了子宫间叶性肿瘤的范围。较新的融合肉瘤，如 MEIS1::NCOA2/1、COL1A1::PDGFB、KAT6B/A::KANSL1 和 RAD51B 融合肉瘤进一步扩展了对各种肿瘤类型的了解。分子诊断对于识别可靶向通路、准确的肿瘤分类和指导治疗决策至关重要。对于子宫间叶性肿瘤患者，了解这些分子变异对于推进治疗策略和改善预后至关重要。

研究背景

子宫间叶性肿瘤包括一组起源于子宫间叶组织的肿瘤。近年来，在揭示这些肿瘤的分子基础方面取得了显著进展，揭示了它们的发病机制、预后和潜在的治疗靶点。本综述深入探讨了子宫间叶性肿瘤分子变异的复杂图谱。了解驱动其发生和发展的分子机制对于推进个体化治疗策略和改善患者预后至关重要。对于常见实体的组织学外观和免疫组织化学，读者可以参考WHO女性生殖道肿瘤分类。

平滑肌肿瘤

子宫平滑肌肉瘤

平滑肌肉瘤是最常见的子宫肉瘤（图 1）。已确定的亚型有三种：梭形、黏液样和上皮样，每种亚型都具有独特的组织学特征，但这些亚型也可能混合存在。

图1

平滑肌肉瘤表现出复杂的基因组改变，缺乏特异性诊断性分子特征。常见的体细胞变异涉及 TP53、RB1、ATRX、PTEN 和 MED12 基因，以及 C-MYC 和 TERT 扩增。据报道，多达 35% 的双相模式的上皮样平滑肌肉瘤携带 NR4A3::PGR 融合或其他 PGR 重排。PLAG1 重排见于约 25% 的黏液样平滑肌肉瘤，有助于与其他黏液样肿瘤区分开来。

尽管不断研究，治疗方案仍然有限，复发率高，总体预后较差。根据分子特征进行细分可能提供潜在的治疗靶点。同源重组缺陷 (HRD) 和 C-MYC/BET 和 PTEN-PI3K 通路异常的识别表明，一部分子宫平滑肌肉瘤可能获益于 PARP、BET 和 PI3K 抑制剂。

新出现的亚型：脂肪平滑肌肉瘤是一种罕见的新亚型，与传统的平滑肌肉瘤具有共同的突变特征。免疫组织化学通常显示梭形平滑肌成分中平滑肌标志物呈阳性染色，激素受体（ER 和 PR）染色可变。脂肪肉瘤成分 S100 免疫染色阳性。关于 MDM2 对脂肪肉瘤的影响的证据有限。

恶性潜能未定的平滑肌肿瘤 (STUMP)

恶性潜能未定的平滑肌肿瘤 (STUMP) 是一种罕见的肿瘤，规定的形态学标准超过平滑肌瘤及其亚型，但低于平滑肌肉瘤。

STUMP 表现出异质性免疫组织化学和分子特征，通常与平滑肌瘤和平滑肌肉瘤的特征重叠。研究发现，TP53 突变和 PTEN 缺失分别最多占病例的 42% 和 33%。DAXX 或 ATRX 表达缺失可能提示端粒延长机制中断，导致肿瘤细胞存活和预后不良。基因组指数评分和有丝分裂特异性免疫组织化学标志物磷酸组蛋白-H3 (PHH3) 是识别有复发风险的 STUMP 和预测结局的潜在预后工具。

子宫平滑肌瘤

子宫平滑肌瘤是子宫体最常见的肿瘤，通常对平滑肌标志物和激素受体呈阳性。高达 40% 的细胞性平滑肌瘤呈 CD10 阳性，同时平滑肌标志物阳性消失。

约 70% 的传统平滑肌瘤具有 MED12 突变。其他分子改变包括 HMGA2 和 HMGA1 重排。COL4A5 和 COL4A6 缺失、FH 或 SRCAP（SNF2 相关 CBP 激活蛋白）复合物突变也与平滑肌瘤的发生有关。体细胞和胚系 SRCAP 复合物亚基突变均具有潜在可操作途径。一种新的融合，RAD51B::NUDT3已被描述，RAD51b 也是平滑肌瘤中 HMGA2 最常见的易位伴侣。一种具有 NRF2 通路激活的独特分子亚型，无论 FH 改变如何，具有治疗潜力。随着全球等待手术名单的不断增加以及对怀孕计划的考虑，非手术治疗选择变得越来越重要和相关。

伴怪异细胞核的平滑肌瘤

与经典平滑肌瘤相比，这些肿瘤通常显示出更复杂的基因组图谱，并分为两种亚型：FH 缺陷型和 TP53/RB1 异常型。FH 缺陷型平滑肌瘤具有独特的形态学特征，包括细胞较大、细胞核不规则、核周晕、明显的樱桃红核仁、鹿角状血管和肺泡水肿。FH 表达缺失和 2SC（2-琥珀半胱氨酸）阳性（表明富马酸蓄积）有助于识别，提示富马酸盐积累。FH 表达缺失的灵敏度较低，但检测 2SC 阳性是一种灵敏且特异的替代标志物，尽管商业上有限。它们可能为散发性或表现出 FH 基因的胚系突变，其中散发病例占多数。一些研究表明，在形态学 FH 缺陷的女性中，FH 胚系致病突变的发生率高达 50%。通过 IHC 或分子检测确认 FH 缺陷后，病理专家可以建议对患者进行正式的 HLRCC 相关 RCC 遗传风险评估。

脉管内平滑肌瘤

这种罕见疾病的特征是血管内良性平滑肌细胞的生长。

HMGA2 过表达和染色体 22q 缺失很常见，其中 1p 是最常见的分子改变。然而，脉管内平滑肌瘤病也可能表现出复杂的核型畸变，并具有平滑肌肉瘤的分子细胞遗传学特征。

良性转移性平滑肌瘤

这种疾病的特征是平滑肌瘤在宫外部位（最常见的是肺部）有边界清晰的沉积。克隆研究表明，这些肿瘤起源于子宫平滑肌瘤。免疫组织化学检测显示，它们对平滑肌标志物以及 ER 和 PR 呈阳性，因此可能对激素疗法有反应。

19q 和 22q 末端缺失已被可靠地识别。一项研究显示，在伴怪异细胞核的平滑肌瘤中，ATRX 缺失和端粒替代延长，该平滑肌瘤随后转移到肺部。

子宫内膜间质肿瘤

子宫内膜间质结节 (ESN)

子宫内膜间质结节 (ESN) 是一种边界清晰、不侵犯血管的子宫内膜间质肿瘤。

约 70% 的具有典型组织学的肿瘤，以及一些表现出平滑肌或性索分化的肿瘤携带 JAZF1::SUZ12 融合。

低级别子宫内膜间质肉瘤 (LGESS)

低级别子宫内膜间质肉瘤 (LGESS) 是表现出子宫内膜间质分化的恶性肿瘤，主要见于子宫体和宫颈（图 2）。它们也可能起源于卵巢和腹膜子宫内膜异位症。

图2

LGESS 中最常见的基因融合是 JAZF1::SUZ12，占所有病例的一半。其他重排包括JAZF1::PHF1、EPC1::PHF1、MEAF6::PHF1、MEAF6::SUZ12、BRD8::PHF1、MBTD1::EZHIP、EPC2::PHF1、EPC1::SUZ12、MBTD1::CXorf67、MBTD1::PHF1、EPC2::PHF1、EPC1::EED、EPC1::EZH2、ING3::PHF1、KDM2B::CREBBP、MAGED::PLAG1，以及最近的MEAF6::PTGR2、CDKN1A::JAZF1、HCFC1::PHF1和JAZF1::GLI3，而很大一部分仍然没有可识别的融合。PHF1重排与性索状分化有关（图2d）。在子宫间叶性肿瘤中 PHF1 融合是 LGESS 所特有的，它们也见于其他实体，特别是骨化性纤维黏液样肿瘤。

高级别子宫内膜间质肉瘤 (HGESS)

肉眼上，这些肿瘤表现为棕褐色-黄色-白色、体积大、肉质子宫肿瘤，具有渗透性或破坏性浸润（图 3）。已确定三种分子亚型：YWHAE::NUTM2A/B、BCOR 重排和 BCOR 内部串联重复 (ITD)，并显示出相当独特的形态学和免疫组织化学特征（表 1）。

图3

表1

BCOR 免疫组织化学对 HGESS 既不敏感也不特异，因为平滑肌肉瘤、LGESS 和苗勒氏管腺肉瘤也可以染色。此外，pan-TRK IHC 在绝大多数 HGESS（91%）中呈阳性，即使在低级别成分中也是如此，这可能在有限的样本中有用，例如子宫内膜刮除术；这并不表示存在潜在的 NTRK1-3 基因融合。

HGESS 的所有三种分子亚型均表现出细胞周期相关基因（包括 CDK4、CCND2 和 CDKN2A/B）的异常改变。

在一些高级别子宫内膜间质肿瘤中观察到 BCORL1 基因变异，其中 JAZF1 是最常见的融合伴侣。虽然这些肿瘤已被证明具有侵袭性临床病程，并且 DNA 甲基化分析显示与其他 HGESS 聚集，但有 BCORL1 与 JAZF1 融合的案例研究表明，临床病程缓慢，形态和免疫组织化学特征存在异质性。有趣的是，在 5 个具有 BCORL1 短突变的肿瘤中，有 2 个也携带典型的 LGESS 融合（JAZF1::SUZ12 和 EPC1::PHF1）。需要进行更多研究来确定如何可靠地预测 BCORL1 变异子宫肉瘤的结局。

仍有一些病例没有 BCOR 变异和 YWHAE 基因融合，在形态学和免疫组织化学上表现为 HGESS。其中包括 CTNNB1 和 CDKN2A 突变的病例报告。

低级别到高级别转化

LGESS 可以转化或复发为 HGESS，提示在某些情况下存在从低级别到高级别的连续性（图 4）。这些肿瘤可能显示与 LGESS 或 HGESS 相关的基因融合，使分类和管理变得复杂。LGESS 复发或转化为 HGESS 可能在多年后发生，并且可能出现在远处部位，具有不同外观，但保留相同的分子谱或基因融合。两例接受激素治疗的 LGESS 在复发时出现 ESR1 热点突变，突出了激素压力下的肿瘤转化和治疗耐药性。

图4

NTRK重排梭形细胞肿瘤

NTRK 重排梭形细胞肿瘤显示肌成纤维细胞分化的证据。在女性生殖道中，85% 的病例发生在宫颈，其余发生在子宫体。切面显示肉质或实性黄色、粉红色、灰褐色肿块。肉眼也可见出血和坏死。

在显微镜下，表现为均匀的梭形细胞呈束状、杂乱无序/无规律、席纹状或人字形模式排列，具有轻度至中度非典型梭形细胞。约 20% 的病例存在严重异形性。它们通常表现出浸润性生长模式，包裹良性腺体。约一半的病例可见黏液样基质。超过 70% 的病例可见淋巴样浸润。有丝分裂从每 10 HPF 0 到 50 个有丝分裂不等（平均 12/10 HPF）。异源成分很少见，但有报道。

NTRK 重排的梭形细胞肿瘤具有一系列伴侣基因，表现出相对简单或复杂的核型，这可以解释这些肿瘤的形态和预后异质性，更复杂的核型可能表现得更具侵袭性。NTRK1 融合在 NTRK 重排的子宫梭形细胞肿瘤中最为常见（约三分之二的病例），其中 TPM3::NTRK1 是最常见的基因融合。疑似 NTRK 重排的梭形细胞肿瘤病例需要进行分子确认，因为偶尔有病例pan-TRK 免疫组织化学阴性。局部晚期、转移性或复发性 NTRK 融合阳性肿瘤病例对抗 Trk 药物（例如拉罗替尼、恩曲替尼和卡博替尼）有反应。

血管周上皮样细胞肿瘤 (PEComa)

PEComa（血管周上皮样细胞肿瘤）是罕见的间充质肿瘤，表现出肌黑色素细胞分化。有两个相互排斥的分子亚组：TSC1 或 TSC2 变异（大多数病例）和 TFE3 融合。

90% 的具有 TSC1 或 TSC2 基因变异的子宫 PEComa 病例是散发性的，10% 显示与结节性硬化症和潜在 PEComatosis（PEComa病）相关的胚系突变。分子诊断已识别其他变异，包括 TFE3 重排、FLCN、RAD51B、HTR4::ST3GAL1 融合、BRCA2 和 MMR 缺陷。

TSC1/TSC2 缺失或突变激活 mTOR 通路，使 mTOR 抑制剂成为一种可行的治疗选择。TSC2 突变或 mTOR 激活（通过 pS6）对 mTOR 抑制剂的反应最佳，43% 的恶性子宫 PEComas 显示部分缓解。MET 抑制剂（如克唑替尼）可能可以治疗 TFE3 重排的 PEComas。

TSC2 突变并非 PEComa 所特有，在少数 JAZF1::SUZ12 融合阳性 LGESS、平滑肌肉瘤（包括上皮样亚型）和高级别非平滑肌肉瘤中观察到 TSC2 突变。

炎性肌纤维母细胞瘤 (IMT)

子宫 IMT 大多为壁内，但可显示腔内息肉状生长（图 5）。

图5

ALK 融合通常见于 80% 的女性生殖道 IMT。已描述了许多伴侣。按频率降序排列，它们是：TIMP3、THBS1、IGFBP5、DES、FN1、TNS1、SEC31、DCTN1、SYN3、PPP1CB、TPM3、LBH、NRP2 和 TNC。如果融合伴侣位于同一染色体上，FISH 可能会出现假阴性结果，因此重排可能很微妙且无法检测到。这凸显了NGS技术的重要性。子宫上皮样 IMT 很少见，并且显示 RANBP2 或 RRBP1 与 ALK 融合。酪氨酸激酶抑制剂可用于治疗不可切除复发或转移性 IMT。

类似卵巢性索间质肿瘤的子宫肿瘤 (UTROSCT)

UTROSCT 是罕见的子宫间充质肿瘤，组织学起源不明，由于其多表型性质，可能起源于多能间充质干细胞。

UTROSCT 在形态学和免疫组织化学上与卵巢性索间质肿瘤重叠，但UTROSCT 不携带 FOXL2、STK11、AKT1 或 DICER1 突变，而 FOXL2 局部扩增和 DICER1 拷贝数缺失各有一例报道。类似地，具有性索分化的 LGESS 属于这些肿瘤的鉴别诊断，但 UTROSCT 不显示 JAZF1::SUZ12 或 PHF1 重排，尽管使用 RNA 测序数据进行基因融合分析，LGESS 的一个分子亚组显示出与 UTROSCT 接近的无监督层次聚类。而一项评估大量 UTROSCT 的研究发现，与其他子宫肉瘤（包括 LGESS）相比，它们具有独特的 DNA 甲基化特征。

UTROSCT 基因融合包括 ESR1 见于 55% 的病例，GREB1 见于 43% 的病例，GTF2A1 见于 2% 的病例。缺乏分子学发现不能排除诊断。NCOA1-3 基因家族有助于刺激转录过程，似乎是 UTROSCT 中的主要基因融合伙伴，见于 82-83% 的病例。最常见的基因融合是 ESR1::NCOA3 基因融合，见于 36% 的病例。描述的其他融合伴侣包括 CTNNB1、NR4A3、SS18 以及最近的 CITED2。特定基因易位可预测表型和不良预后。GREB1 重排见于年龄较大患者，表现更具侵袭性，表现出多种生长模式（最常见的是弥漫性），梭形细胞呈束状排列，性索标志物很少呈阳性染色。目前，GREB1 融合的复发率为 44%，而 ESR1 融合的复发率为 18%，凸显了 GREB1 融合 UTROSCT 的恶性潜力。

在最近的一项研究中，三名 UTROSCT 患者检出同源重组修复通路基因突变，引出了此类病例采用铂类、PARP 或 ATR 抑制剂治疗的可能性。然而，目前尚无针对 UTROSCT 的靶向疗法。

罕见的新兴实体

表 2 列出了罕见的新兴实体。

表2

未分化子宫肉瘤

最后，未分化子宫肉瘤（图 6）是在排除其他恶性肿瘤后做出的病理诊断，应基于完整的切除标本，而不是不完整的标本（如活检）。这些肉瘤往往发生于年龄较大患者，预后不良。作为排除性诊断，广泛的肿瘤取样、免疫组织化学染色以及在可能的情况下进行分子检测有助于排除其他恶性肿瘤。

图6

总 结

本文总结了目前对子宫间叶性肿瘤分子变异的认识。随着检测的增加和测序数据的可及性，越来越多的实体被识别，导致更多分子定义的实体和治疗选择的出现。

参考文献：

Zarius Ferozepurwalla, Angela Ralte, Molecular basis of uterine mesenchymal tumours, Diagnostic Histopathology, Volume 30, Issue 9, 2024, Pages 487-498, ISSN 1756-2317, https://doi.org/10.1016/j.mpdhp.2024.06.002.

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