最新综述：胸膜间皮瘤的潜在靶点和相应靶向治疗

本综述深入探索了胸膜间皮瘤 (PM) 的复杂图谱，强调了制定细致入微的治疗策略的需要。虽然铂类化疗仍然是治疗的基石，但免疫检查点抑制剂 (ICI) 的出现，尤其是通过 Checkmate 743 试验，重塑了治疗范式。由于患者异质性和缺乏特定的生物标志物，挑战依然存在。针对基因型和表型改变的治疗成为一种有前途的方法，要求对这种罕见疾病进行精准治疗。在 PM 中常见的 CDKN2A 缺失可能对 CDK4/6 抑制剂有反应。MMR 和 HR 缺陷分别提示 ICI 或 PARP 抑制剂个体化治疗。有试验正在探索新型抑制剂和有前途的靶点，如间皮素。实施这些策略需要克服患者选择、联合疗法、生物标志物识别和成本考虑方面的挑战。合作对于将这些信息转化为有效的临床干预措施至关重要，预示着 PM 个体化和精准医疗时代的到来。

研究背景

胸膜间皮瘤 (PM) 是一种罕见且侵袭性强的恶性肿瘤，好发于胸膜，是肿瘤学面临的巨大挑战。这种疾病与石棉暴露密切相关，其特点是预后不良，中位总生存期为 12 至 18 个月。PM 在组织学上分为上皮样、双相和肉瘤样亚型，这些类别之间存在相当大的异质性，这是当前分类没有完全捕捉到的一个因素。越来越多的证据强调了分子和遗传差异、肿瘤免疫微环境 (TIME) 的异质性以及基因表达失调和表观遗传改变在导致不同临床结局方面的重要作用。尽管诊断和治疗取得了进展，但 PM 的治疗选择仍然有限。十多年来，铂类化疗一直是主要疗法。

免疫检查点抑制剂 (ICI) 的出现重新点燃了人们对 PM 免疫疗法 (IO) 的热情，尽管使用单药 ICI 的初始试验产生了相互矛盾的结果，部分原因是缺乏特定的生物标志物以及患者内和患者间复杂的异质性。具有里程碑意义的 III 期 Checkmate 743 试验展示了 ICI 联合疗法 (纳武利尤单抗加伊匹木单抗) 优于化疗，重塑了治疗格局，尤其是在非上皮样肿瘤中。这项关键研究建立了一线治疗的新标准，标志着 PM 治疗的一个重要里程碑。高通量基因组技术使肿瘤的精准医疗方法成为可能，尽管如此，PM 由于其分子异质性，在肿瘤学中提出了复杂的挑战，这是最近研究阐明的一个关键方面。Hmeljak 等人进行了全面分子表征，揭示了 PM 肿瘤的复杂图谱，强调了需要靶向治疗策略。Mangiante 等人概述了异质性的多因素性质，对肿瘤间异质性进行了全面分析，这种分子多样性对有效靶向疗法的开发构成了重大障碍。Hiltbrunner 等人探索的 PM 基因组图谱进一步丰富了我们的理解，提供了关于胸膜和腹膜间皮瘤独特特征的信息。尽管取得了这些进展，但将这些分子知识转化为靶向治疗干预仍然是一项复杂的任务。信号通路和分子变异之间错综复杂的相互作用使挑战更加严峻，因此需要深入探索和分析 PM 领域的临床前和临床研究。本综述重点介绍了 PM 中的主要信号通路基因变异、表观遗传修饰以及精准肿瘤学方法的潜在新靶点。

靶向RTK/RAS/MAP激酶通路

受体酪氨酸激酶-大鼠肉瘤-丝裂原活化蛋白激酶 (RTK/RAS/MAPK) 基因突变很少见，但下游级联，包括 MAPK，在大多数 PM 病例中被激活。

编码调节细胞周期的蛋白质的 CDKN2A 基因在 PM 中经常缺失，发生在约 70% 的病例中，并且与预后不良有关。CDK4/6 抑制剂在间皮瘤模型中显示出良好的效果，尤其是选择性 CDK4/6 抑制剂阿贝西利，在 p16INK4A 阴性 PM 患者中显示出临床活性。最近的研究表明，在 PM 细胞系中，CDK4/6 抑制剂与化疗联合使用具有潜力，在 CDKN2A 缺失的动物模型可能克服对 ICI 的耐药性。

在多达 3% 的腹膜间皮瘤患者和 0.36% 的 PM 患者中发现了间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 重排。在 19.5% 的 PM 病例中识别了 ALK 过表达。ALK 抑制剂克唑替尼与 mTOR 抑制剂雷帕霉素联合使用对 ALK 过表达的 PM 有效。由于 PM 中 ALK 重排的罕见性，仅有病例报告尝试了新一代 ALK 抑制剂，疗效较小。一个中国研究小组报道了一例 EML4-ALK PM 病例，阿来替尼治疗的无进展生存期 (PFS) 为 4.5 个月，洛拉替尼治疗的 PFS 为 3.5 个月，总生存期 (OS) 为 11.7 个月。

44-97% 的 PM 患者发生表皮生长因子受体 (EGFR) 扩增，并与肿瘤的生长和进展有关，但高 EGFR 表达与 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂敏感性无关。相反，EGFR 突变在 PM 中很少见，据报道发生率为 0.3%。一例携带罕见 EGFR 突变的 PM 患者接受 EGFR 抑制剂阿法替尼治疗，获得部分缓解，PFS 为 65 天。新型抗 EGFR 抗体-药物偶联物 (ADC)，例如 depatuxizumab mafodotin (ABT-414)，在体内对 PM 有效。

KRAS 突变在 PM 中的发生率从 1% 到 9% 不等，探索了miR-206 作为靶向 RTK/RAS/MAPK-PI3K/Akt-CDK 通路的潜在新方法，包括对 KRAS 的直接活性。

C-Met 在 74-100% 的 PM 病例中过表达，但其预后影响仍不清楚。MET 扩增在 PM 中是一种罕见事件，PM 中 MET 改变对潜在靶向疗法的预测价值仍在评估中。

靶向Hedgehog通路

Hedgehog 信号通路 (HP) 对胚胎间皮发育至关重要，除了特定的祖细胞群外，它在大多数成人组织（包括间皮）中通常处于非活性状态。尽管如此，研究表明，HP 在临床结局不佳的 PM 患者亚组中被重新激活，这与癌症中发育通路的恢复一致。Patched 1 (PTCH1) 是一种跨膜受体，位于初级纤毛，抑制 G 蛋白偶联受体平滑肌 (SMO) 的活化。当 Hedgehog 配体（Sonic Hedgehog (Shh)、Desert Hedgehog (Dhh)、Indian Hedgehog (Ihh)）与 PTCH1 结合时，HP 被激活，从而消除其对 SMO 的抑制。SMO 激活导致神经胶质瘤相关蛋白 (GLI) 家族的核易位，诱导 Hedgehog 靶基因（如 GLI1 和 Hedgehog 相互作用蛋白 (HHIP)）的表达。后者通过与 Hedgehog 配体结合与 PTCH1 竞争。GLI 蛋白水平和活性的主要负调节因子是融合抑制因子 (SUFU)。哺乳动物中 SUFU 缺失会导致整体 HP 激活和早期胚胎致死。在 PM 中，HP 上调可能是组织损伤后间皮修复过程中配体依赖性激活（旁分泌或自分泌）所致。根据癌症基因组图谱 (TCGA) 的数据，HP 是 PM 中十大失调通路之一，Hedgehog 靶基因表达组是按照 mRNA 表达谱聚类的四个 PM 患者亚组中预后最差的两组之一。高 SMO 和 Shh 表达水平与 PM 患者生存率较低有关，高 GLI1 基因表达也是如此。对 1113 名 PM 患者肿瘤样本的全面基因组测序揭示了 HP 基因变异，特别是 PTCH1 (1.2%) 和 SUFU (0.8%)。体外模型显示，SMO 拮抗剂（如 SMO 抑制剂 GDC-0449 或抗真菌药物伊曲康唑）和 GLI 抑制剂（如 GANT61 或抗白血病药物三氧化二砷）降低 PM 细胞活力。

在间皮瘤大鼠模型中使用 SMO 拮抗剂 vismodegib 治疗可降低 GLI1、HHIP 和 PTCH1 等靶基因的表达，并显著减少肿瘤体积和肿瘤生长。这些药物的临床试验正在进行中，但缺乏基于基因型的选择可能会影响结果。例如，两项 vismodegib 和索立德吉治疗实体瘤的 I 期试验共纳入 5 名 PM 病例，未经任何分子选择，结果未显示 SMO 抑制对 PM 患者有任何临床益处（表 1）。然而，Hedgehog 激活变异可能预测对 SMO 拮抗剂的反应。例如，据报道，携带 PTCH1 F1147fs 突变的 PM 患者对 vismodegib 有持久反应。到目前为止，尚未描述临床可操作的 SMO 致病变异。

表1

靶向Hippo通路

Hippo 通路是正常组织增殖、凋亡、极性和干细胞/分化细胞稳态的重要调节因子。该通路主要在果蝇物种中进行研究，参与该通路的蛋白质可分为两类：肿瘤抑制因子和原癌基因调节因子。上游肿瘤抑制因子的激活导致 YAP-TAZ 磷酸化，阻止负责细胞生长的核基因表达。相反，肿瘤抑制因子的失活（例如在发育或获得性变异中）使 YAP-TAZ 能够通过易位到细胞核中发挥其致瘤功能。在实体瘤中，细胞核中 YAP-TAZ 浓度的增加与不良预后有关。在 PM 中，70% 的肿瘤显示 Hippo 通路失调，导致 YAP 的激活。

Hippo 中最常见的基因变异是神经纤维瘤病 2 (NF2) 功能缺失变异。NF2 活性通过产生负生长控制因子 merlin 维持细胞极性和抑制增殖和侵袭。高水平的透明质酸 (HA) 或 NF2 缺失已被证明能够调节基因表达，增加细胞侵袭和抗癌治疗排出，促进肿瘤进展和耐药性。在体外通过由与顺铂结合的 HA 类似物组成的脂质纳米粒子抑制 CD44 可阻止促肿瘤发生功能并抑制 PM 生长。由于 NF2 缺失 PM 对 FAK 信号通路的依赖性增加，FAK 抑制剂（如 VS-4718）在 NF2 缺陷 PM 中表现出良好的体外抗肿瘤特性。然而，在 II 期试验中其作为单药维持治疗未能显示出临床益处。另一种 FAK 抑制剂 GSK2256098 已显示出对实体瘤（尤其是 NF2 缺失的 PM）的较强临床益处，单独使用和与 MEK 抑制剂联合使用均是如此。也探索了FAK 抑制剂联合其他策略用于 NF2 缺陷型肿瘤，但结果有限。在 NF2 缺失的细胞中，Cullin-4 (CUL4) 通过与神经前体细胞表达的发育下调 8 (NEDD8) 结合被激活，这一过程称为拟素化，可以使细胞生长失调并促进肿瘤进展。Pevonedistat 是一种拟素化抑制剂，已显示出良好的体外结果，目前一项 I-II 期试验正在探索与顺铂和培美曲塞联合疗法。

上游抑癌基因 Ras 关联结构域蛋白 1 (RASSF1A) 沉默占 PM 改变的 20% 并且与不良预后有关。DNA 甲基转移酶抑制剂使 RASSF1A 启动子去甲基化可增加 Hippo 通路的激活，导致横纹肌肉瘤细胞中肿瘤生长减少。

在 PM 核心激酶中发现的其他常见 Hippo 通路改变包括巨噬细胞刺激 1 (MST1) 启动子甲基化和 LATS2 纯合缺失/点突变，这两者都导致细胞核中 YAP 浓度增加。恢复 Hippo 功能的一种潜在方法是增加上游激酶的活性以诱导 YAP-TAZ。阻止 YAP 功能的另一种策略是阻止其与转录增强因子结构域 (TEAD) 家族结合，从而导致转录阻断。几种靶向 TEAD 的药物正在 I 期临床试验中进行评估，初步结果似乎令人鼓舞。

靶向DNA损伤和修复通路

DNA 损伤反应 (DDR) 通路协调由内源性或外源性因素引起的 DNA 损伤的识别、信号传导和修复，防止癌细胞形成。细胞周期中的 DNA 修复可最大限度地减少细胞分裂过程中 DNA 损伤永久传递的可能性。未修复的严重 DNA 损伤可能会阻止细胞凋亡并有利于癌细胞增殖。DDR 由 5 种不同的通路组成：碱基切除修复 (BER)、核苷酸切除修复 (NER)、同源重组 (HR)、错配修复 (MMR) 和非同源末端连接 (NHEJ)。一项研究报告了 PM 患者中 DDR 基因胚系或获得性突变发生率高达 46%，其中 40% 发生在 HR 通路。

DNA 损伤和修复通路的表达影响 PM 患者的预后。在生存期较长的患者中，该通路下调，与 RAD51/BRCA1 双阳性细胞比例较低有关，提示这些肿瘤对标准化疗的敏感性增加。

一项研究发现了 PM 患者与 X 射线修复交叉互补 1 (XRCC1) 和切除修复 1 (ERCC1) 修复基因多态性的关联，这支持遗传风险因素在石棉致癌性中发挥作用的假设。聚[ADP-核糖]聚合酶 1 (PARP1) 是一种 DNA 损伤传感器，有研究尝试在 PM 中通过 HR 和 NHEJ 等其他通路修复 DNA，但未直接靶向 XRCC1 或 ERCC1 改变。

根据文献数据，在 PM 中，BRCA2 突变发生率为2-8%，BAP1 突变发生率约为 45%。HR 缺陷型肿瘤可能对 PARP 抑制剂敏感，包括 BRCA1 相关蛋白 (BAP1) 缺陷型肿瘤。PARP 抑制剂卢卡帕利在最近的 IIa 期临床试验中显示出对 BAP1 和 BRCA2 突变 PM 患者有一定活性。一项 II 期临床试验评估了尼拉帕利对可能携带 BAP1 突变的肿瘤患者的作用，未能达到预先指定的 ORR 疗效阈值，但在 78% 的组织检出 BAP1 突变的患者中显示出临床获益。最近的一项研究评估了 PARP 抑制剂尼拉帕利与 PD-1 抑制剂多塔利单抗联合使用的疗效，结果表明这种组合对携带 BRCA2 p.A406Lfs*9 变异的 PM 患者有潜在益处。曲贝替定和 ICI 可能对具有 DDR 通路改变的 PM 有效。体外研究表明，在不同类型肿瘤的治疗中，HR 缺陷与曲贝替定反应存在正相关性。

MMR 系统可识别和修复 DNA 复制和重组过程中可能出现的碱基错误插入、缺失和错误掺入，以及修复某些形式的 DNA 损伤。MMR 基因失活会导致微卫星不稳定性 (MSI)。MSI 是 ICI 反应的预测生物标志物，尽管尚未研究将 ICI 用于 MSI PM。

靶向PI3K/AKT/mTOR通路

磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (PI3K/AKT/mTOR) 通路控制细胞周期，包括细胞静止、增殖和肿瘤发生，在包括 PM 在内的多种癌症类型中上调。尽管 PM 中该通路过度活化的具体机制尚不完全清楚，但在 44% 的 PM 病例中观察到肌醇多磷酸-4-磷酸酶 I A 型 (INPP4A) 下调，INPP4A是影响 PI3K/AKT/mTOR 通路的磷酸酶之一，而在 9% 的病例中，PI3K 成分的过表达与激活突变有关。此外，PI3K 通路过度活化可能是 PM 进展或对标准化疗耐药的机制。

Bitanihirwe 等人证明，磷酸化 mTOR 的表达影响接受多模式治疗的可切除 PM 患者的预后，提示 mTOR 靶向治疗在 PM 多模式治疗中具有潜在作用。II 期试验 SWOG S0722 探索了选择性 mTOR 抑制剂依维莫司用于经治晚期 PM，尽管未达到主要终点，但开展了临床前研究来测试新型联合疗法以克服对 mTOR 靶向药物的抗肿瘤耐药性。例如，在体外，在依维莫司中添加多靶点药物产生了协同作用。还在 PM 细胞系中测试了两种不同的 PI3K/AKT/mTOR 抑制剂 NVP-BEZ235 和 GDC-0980，它们均诱导长期自噬但不诱导细胞死亡。加入自噬抑制剂氯喹能够克服耐药性，通过 caspase 依赖现象导致细胞死亡。此外，CDK4 抑制剂哌柏西利与 BEZ235 和 BYL719 (PI3K/AKT/mTOR 抑制剂) 的序贯联用导致 p53 和 p21 过表达，从而通过持续的细胞衰老导致 PM 细胞增殖抑制。

在各种 ATP 竞争性 AKT 抑制剂中，afuresertib 在 PM 细胞中具有较高的抗肿瘤作用，通过 caspase 3 和 caspase 7 激活凋亡级联发挥作用。然而，由于与顺铂有重叠的细胞毒性，该药物的使用受到限制。最近，I 类 PI3K 亚型、mTORC1/2 和 DNA-PK 选择性 ATP 竞争性抑制剂 LY3023414 已通过 I 期临床试验评估，并在 42 名对先前治疗耐压或不适合标准治疗的晚期 PM 中进行了探索。

目前，在临床试验评估中最有可能继续推进的治疗策略是 MEK 和 p110b/PI3K 通路抑制剂--司美替尼和 AZD8186 联合疗法。司美替尼和 AZD8186 联合疗法在临床前 PM 模型中表现出较高的抗肿瘤效果，尤其是在肉瘤样组织学中，这是由磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN) 激活介导的，PTEN 可负调节 PI3K。基于这些数据，司美替尼和 AZD8186 新型联合疗法可能为这种预后较差的 PM 亚型提供一种新的选择。

靶向VEGF/AXL轴

血管内皮生长因子 (VEGF) 是一种重要的蛋白质，支持正常和异常状态下血管的形成。肿瘤细胞利用 VEGF 来帮助其生存和侵袭。在 PM 患者中，由于检测到 VEGF 水平升高，探索来了 VEGF 通路抑制剂作为靶向治疗。不幸的是，几项研究评估了血管生成抑制剂单药（如单克隆抗体和 TKI）用于 PM 患者的疗效，主要显示消极结果。NVALT 5 试验比较了 PM 患者中一线顺铂-培美曲塞化疗后沙利度胺与积极支持治疗，未能显示 PFS 获益。

抗血管生成药物与其他标准疗法相结合时显示出更有希望的结果。在一线治疗中，大型 III 期试验显示，将贝伐珠单抗加入铂类-培美曲塞化疗可延长 PFS 和 OS，可考虑作为未接受过治疗的 PM 患者的有效治疗选择，而其他药物如尼达尼布和cediranib则显示出相互矛盾的结果。最近，BEAT-Meso 试验评估了 ICI、化疗和抗血管生成药物联合疗法。这是一项随机 III 期试验，其主要终点是评估卡铂-培美曲塞-贝伐珠单抗联合或不联合阿替利珠单抗作为一线治疗的 OS 差异。尽管 ICI-化疗-贝伐珠单抗联合组的 PFS 较长且安全性良好，但该研究未能证明总体人群的 OS 获益。然而，与之前免疫疗法一样，这种联合疗法在非上皮样组织学中显示出更好的生存结局，提示该亚组治疗的潜在靶点。

对于既往接受过治疗的 PM 患者，不同的试验评估了抗血管生成 TKI 的使用，目前没有一致的结果。Ib 期 PEMBIB 试验评估了尼达尼布加帕博利珠单抗对既往接受过治疗的 PM 患者的安全性，并显示了这种联合疗法有趣的疗效数据。类似地，探索了血管生成多激酶抑制剂仑伐替尼与帕博利珠单抗联合使用，ORR 为 48%。RAMES 试验是一项随机 II 期试验，评估了吉西他滨-雷莫芦单抗vs吉西他滨-安慰剂在既往接受过治疗的 PM 患者中的疗效，结果显示实验组的 OS 具有优势（mOS 13.8 个月 vs. 7.5 个月；HR=0.71）。

另一个已知的导致 PM 血管生成的因素是 AXL，这是一种表面受体酪氨酸激酶，在 74% 的病例中过表达，具有潜在的治疗意义。MiST-3 是一项正在进行的 II 期研究，仍在招募患者，评估的是 AXL 抑制剂 bemcentinib (BGB324) 与抗 PD 1 帕博利珠单抗联合用于先前接受过顺铂-培美曲塞治疗的复发性 PM 患者。一个有趣的观点是使用抑制 AXL-p53 通路的药物的可能性，这与治疗的耐药性有关。

靶向表观遗传学

表观遗传改变是一种不同于突变的肿瘤发生机制，包括 DNA 甲基化、组蛋白 PTM、染色质重塑、组蛋白变体交换和长链非编码 RNA 调控。在肿瘤突变负荷较低的 PM 中，表观遗传失调可能在石棉暴露引起的致癌作用中起着重要作用。癌症相关基因的甲基化谱已被证明可以区分恶性和非恶性间皮细胞，并且石棉暴露程度与表观遗传改变的数量有关。

研究表明，DNA 甲基转移酶 (DNMT) 和 zeste 同源物 2 增强子 (EZH2) 可能是 PM 治疗的有吸引力的靶点。然而，由于毒性，使用 DNMT 抑制剂的临床试验并未显示出有希望的结果。他泽司他是一种选择性口服组蛋白甲基转移酶抑制剂，在 II 期试验中已显示出对 BAP1 缺失患者有效。同样，口服组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDACi) 伏立诺他已在 I 期试验中进行了探索，显示 30% (13 名患者中的 4 名) 的患者疾病稳定。这些发现导致了加速的该药物临床开发和 III 期试验 VANTAGE-014 的设计。该研究未能证明伏立诺他相比安慰剂作为不可切除 PM 二线或三线治疗的优势：伏立诺他的 mOS 为 30.7 周（95% CI 26.7 - 36.1），而安慰剂为 27.1 周（23.1 - 31.9）。疲劳是实验组中最常见的 3 级或更严重的不良事件（51 [16%] vs 安慰剂组 25 [8%]）。

此外，表观遗传药物的免疫调节潜力也正在研究中。表观遗传药物能够通过调节抗原蛋白表达和抗原呈递（例如上调 MHC I 类抗原和抗原加工机制的其他成分）影响癌细胞和肿瘤微环境。这些药物还可以调节细胞系中的免疫检查点蛋白，如 CTLA-4、PD-1、PD-L1 和共刺激分子，从而影响肿瘤浸润淋巴细胞。表观遗传疗法可以改变宿主免疫细胞，影响 NK 细胞活性、MDSC 积累以及 Treg 功能和趋化因子表达。因此，它们能够增强免疫识别并可能逆转免疫逃逸。这些信息提示表观遗传修饰是 ICI 疗效较高的潜在生物标志物和靶点，特别是在间皮瘤和其他癌症中。

靶向间皮素

间皮素 (MSLN) 是一种糖蛋白，在正常间皮细胞上表达，在包括 PM 在内的各种类型的癌症中过表达，在肿瘤侵袭和恶性转化中发挥作用。MSLN 启动子甲基化及其低 mRNA 表达已被识别作为预后不良的肉瘤样 PM 的标志物。MSLN 已被识别作为 PM 新治疗策略的潜在靶点，并且已经开展了多项 MSLN 靶向疗法临床试验。这些包括免疫毒素、抗体-药物偶联物和细胞疗法。

SS1P 是一种重组免疫毒素，含有鼠抗 MSLN 可变抗体片段 (Fv) 和假单胞菌外毒素 A (PE) 有效载荷。探索了 SS1P 作为单药疗法用于表达 MSLN 的 PM、卵巢癌和胰腺癌患者。还有一项 I 期试验评估了 SS1P 与顺铂和培美曲塞联合用于既往未接受过治疗的上皮或双相 PM 患者。进行了一项试点 I/II 期研究，研究了喷司他丁加环磷酰胺免疫耗竭联合 SS1P，以降低免疫毒素的免疫原性。这种方法延缓了 SS1P 中和抗体的产生，允许进行多个治疗周期。尽管在反应方面取得了积极结果，但目前尚未开展 SS1P 用于 PM 的临床试验，关注已转向免疫原性较低的抗 MSLN 免疫毒素。LMB-100 (RG7787) 是一种人源化抗 MSLN Fab 片段，具有新设计的 PE 有效载荷，其免疫原性低于 SS1P，并且在动物模型中毒性降低。瘤内注射LMB-100 联合伊匹木单抗的 I 期试验正在进行中。

Anetumab ravtansine 是一种抗体-药物偶联物，由完全人源 IgG1 抗 MSLN 单克隆抗体与美登素衍生物微管蛋白抑制剂 DM4 偶联而成，与 MSLN 阴性细胞相比，其对表达 MSLN 的肿瘤细胞表现出高度选择性杀伤活性。开展了临床试验探索Anetumab ravtansine单药用于 PM 和卵巢癌患者。任何级别的最常见药物相关不良事件 (AE) 是疲劳、恶心、腹泻、厌食、呕吐和周围感觉神经病变，最常见的 3 级或以上药物相关不良事件是疲劳、角膜炎/角膜病变和恶心。总体而言，在 138 名疗效可评估的患者中，66 名患者疾病稳定，11 名患者部分缓解，1 名患者完全缓解。这一令人鼓舞的数据促使随机 II 期 ARCS-M 试验的启动，比较anetumab ravtansine与长春瑞滨在 MSLN 阳性复发性 PM 患者中的疗效。该试验招募了 248 名患者，将其随机分配到两个治疗组，其中 166 名患者接受anetumab ravtansine治疗，82 名患者接受长春瑞滨治疗。然而，该试验未显示anetumab ravtansine优于长春瑞滨，实验药物的中位 PFS 为 4.3 个月（95% CI 4.1-5.2），而长春瑞滨为 4.5 个月（95% CI 4.1-5.8）（HR 1.22，95% CI 0.85-1.74，对数秩 p=0.86）。

目前两项新型 MSLN 靶向细胞疗法 I/II 期试验正在招募，包括 gavocabtagene autoleucel (gavo-cel; TC-210) 和 TC-510。TC-210 是一种自体基因工程 T 细胞疗法，表达识别 MSLN 的单结构域抗体，与 CD3-epsilon 亚基融合，初步结果显示 17 名患者（12 名 PM 患者）的结果令人欣喜。另一方面，TC-510 包含表达两种合成构建体的自体基因工程 T 细胞，一种识别与 CD3-epsilon 亚基融合的人类 MSLN 的单结构域抗体，以及一种 PD-1:CD28 开关受体。此外，两项针对 MSLN 的 I 期 CAR-T 试验正在进行中：NCT03054298，研究慢病毒转导的 huCART-meso 细胞，以及 NCT04489862，评估分泌 PD-1 纳米抗体的自体 MSLN 靶向 CAR-T 细胞 (αPD1-MSLN-CAR T 细胞) 的安全性和耐受性。

讨 论

PM 图谱复杂，需要采取细致入微的治疗干预方法。对各种分子通路和靶向疗法的探索凸显了这种疾病固有的复杂性。传统的铂类化疗一直是主流，而 ICI 的出现开启了一个新时代，具有里程碑意义的 Checkmate 743 试验突出了纳武利尤单抗加伊匹木单抗的疗效优于化疗，尤其是对于非上皮样肿瘤。然而，挑战依然存在，特别是源于患者内和患者间异质性以及缺乏特定的生物标志物。

针对基因型和表型改变的靶向治疗可能为 PM 提供一种可行的方法，促进这种罕见疾病的精准肿瘤学，为患者提供新的治疗选择。通过对基因变异的研究，很明显单基因突变或重排在 PM 中很少见。此外，使用特定的 TKI 来开发靶向方法产生了不同的结果，强调需要靶向 PM 中最失调通路的通路抑制策略。

值得注意的是，发生于约 70% 的 PM 病例的常见 CDKN2A 基因缺失，是一种与不良预后相关的显著基因组改变。虽然 CDK4/6 抑制剂（尤其是阿贝西利）在 p16INK4A 阴性 PM 中取得了令人鼓舞的结果，但严格评估患者间的反应差异至关重要。承认患者异质性对 CDK4/6 抑制剂疗效的影响，尤其是关于 CDKN2A 的状态，将有助于更细致地理解这种治疗方法。CDKN2A 缺失或可通过 CDK4/6 抑制剂成功靶向，尤其是与化疗联合使用时，尤其是对于 ICI 失败后具有免疫"冷"微环境的 PM 患者。

PM 中其他独特的提示个体化方法的分子特征包括 MMR 基因缺陷，可能获益于 ICI，以及 HR 通路（如 BAP1），导致对 PARP 抑制剂的敏感性。然而，这些改变在增强 PM 对 ICI 反应方面的作用需要进一步探索。

值得注意的是，鉴于 Hippo 通路在细胞过程中的复杂参与及其在 PM 中的失调，特别是通过 NF2 功能缺失变异，有望成为潜在的治疗靶点。靶向 Hippo 改变的策略包括 FAK 抑制剂，如 GSK2256098，显示出临床前景。此外，在 NF2 缺失的 PM 中，拟素化刺激的 CUL4 为 pevonedistat 提供了潜在的靶点。令人鼓舞的是，靶向 TEAD 的药物正处于 I 期试验阶段。

对 PM 中抗血管生成疗法的探索带来了多方面前景，既有令人鼓舞的进展，也存在持续的挑战。III 期 MAPS 试验的结果令人鼓舞，显示在常规方案中加入贝伐珠单抗可延长总生存期，凸显了 VEGF 通路抑制剂的潜力。然而，一线抗血管生成药物研究报告了不同的结果。对血管生成抑制剂策略的探索仍在继续，正在进行的试验探索了抗 VEGF/VEGFR 药物和 AXL 抑制剂与 ICI 联合使用的效果，有可能获得有希望的结果。表观遗传变异成为 PM 肿瘤发生的关键因素，而石棉暴露是其推动力。这种范式转变承认 PM 的肿瘤突变负荷低，凸显了表观遗传失调在这种恶性肿瘤中的核心地位。DNMT 和组蛋白甲基转移酶抑制剂已有一些反应数据，尽管意外的毒性阻碍了它们的开发。这些发现提示需要仔细评估风险-获益状况，敦促肿瘤学界重新调整预期并改进策略。目前，MSLN 成为新治疗策略最有希望的靶点，临床试验正在探索免疫原性较低的免疫毒素、自体基因工程 T 细胞和 CAR-T。

虽然这些方法显示出潜力，但要认识到，PM 的生物学是复杂的，在一些病例中，靶向单一通路可能不够。这种反应的异质性强调了对精准医疗（单个肿瘤的独特分子图谱指导治疗决策）模式的迫切需求。挑战包括需要创新的试验设计、识别可靠的生物标志物和考虑患者的异质性，强调了 PM 治疗的错综复杂。在 PM 临床实践中实施靶向方法的道路并非没有挑战。基于基因组分析和分子表征的精确患者选择是必不可少的，需要肿瘤学专家和分子病理专家之间的合作。PM 的多面性强调了联合疗法的战略规划的必要性，这对管理潜在的副作用和确定最佳顺序提出了挑战。识别可靠的生物标志物和开发靶向治疗的预测检测仍然是一个关键的持续研究前沿。创新的临床试验设计，如考虑不同分子亚型的篮式和伞式试验，可以为探索靶向疗法提供一个强大的平台。然而，关于靶向治疗成本和确保患者可及性的伦理问题仍然存在。制药公司和卫生系统的合作对于解决这些问题至关重要。

总之，虽然挑战显而易见，但对 PM 分子图谱的不断了解提供了大量有希望的靶向方法。前进的道路包括这些方法的和谐融合，以分子检测和创新试验设计为指导。研究人员、临床医生和制药公司之间的合作是将这些有希望的策略转化为有影响力的临床干预的关键。PM 个体化和精准医疗时代已经到来，克服这些挑战将为其成功实施铺平道路。

参考文献：

Mario Occhipinti, Marta Brambilla, Raimondo Di Liello, Paolo Ambrosini, Lorenzo Lobianco, Rita Leporati, Maria Salvarezza, Fabiana Vitiello, Silvia Marchesi, Sara Manglaviti, Teresa Beninato, Laura Mazzeo, Claudia Proto, Arsela Prelaj, Roberto Ferrara, Carminia Maria Della Corte, Giuseppe Lo Russo, Filippo de Braud, Monica Ganzinelli, Giuseppe Viscardi, Unleashing precision: A review of targeted approaches in pleural mesothelioma, Critical Reviews in Oncology/Hematology, Volume 203, 2024, 104481, ISSN 1040-8428, https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2024.104481.