CAR-T细胞治疗进展（32）

随着CAR-T细胞疗法的蓬勃发展，每月都会出现新的CAR-T理念和技术。小编尝试把其中一些编录于此，以鼓励我们的患者--抗癌路上，有无数的科学家、医务工作者和我们并肩作战，并且不断取得新的胜利。

CAR-E技术增强CAR-T细胞疗效

为了增强CAR-T细胞的疗效，科学家们开发了一种称为CAR增强子（CAR-E）的技术。CAR-E由CAR-T细胞抗原与免疫调节分子相结合而成，旨在进一步提升CAR-T细胞的抗肿瘤活性。

在多发性骨髓瘤的治疗中，研究人员利用B细胞成熟抗原（BCMA）CAR-T细胞进行试验，并开发了BCMA CAR-E。这个CAR-E由BCMA与低亲和力的白介素2（IL-2）融合而成。该设计的独特之处在于，当抗原与CAR结合时，CAR-E能够选择性地在CAR-T细胞中诱导IL-2信号传导。这一机制不仅增强了CAR-T细胞的激活和抗肿瘤活性，还降低了IL-2相关的毒性。

实验结果显示，BCMA CAR-E可以特异性地与CAR-T细胞结合，增强其增殖能力，加速肿瘤细胞的清除，并促进记忆CAR-T细胞的发育。这些记忆细胞具有在再次刺激时重新扩增的能力，从而在面对肿瘤复发时有效控制其生长。

从机制上来看，CAR-E的作用涉及CAR和IL-2受体内域的共同参与。这种策略不仅避免了对CAR-T细胞进行复杂的特定工程化改造，还使得在治疗中使用较低剂量的CAR-T细胞成为可能，减轻了治疗相关的副作用。

总的来说，CAR-E技术为提高CAR-T细胞疗法的持久性疗效提供了一条新的途径，有望在未来的肿瘤免疫治疗中发挥重要作用。通过该策略，我们有望改善现有CAR-T细胞疗法在多发性骨髓瘤等疾病中的治疗效果，进一步造福患者。

双CAR-T序贯治疗大B细胞淋巴瘤的突破性进展

CAR-T细胞疗法在治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤方面取得了显著进展。然而，对于接受CD19靶向CAR-T细胞治疗后复发的患者，预后依然不理想。研究发现，一部分患者在接受CD19靶向治疗后，由于CD19抗原的下调或丢失，导致疾病复发。为解决这一问题，研究人员探索了另一种靶向抗原，即CD22，并开展了一项CD22靶向CAR-T细胞疗法（CAR22）的I期临床试验。

在这项研究中，38位患者在接受CD19靶向治疗后复发，并被纳入了CD22靶向CAR-T细胞疗法的试验。患者分为两个剂量组：1百万和3百万CAR22阳性T细胞/每公斤体重。结果显示，1百万CAR-T细胞/每公斤体重被确定为最大耐受剂量。在该剂量组中，未观察到剂量限制性毒性或严重的副作用，如细胞因子释放综合征和神经毒性。

值得注意的是，试验结果显示，CD22靶向CAR-T细胞疗法在CD19治疗失败的患者中具有显著的临床效果。38位接受治疗的患者中，有68%的患者出现了总体反应，其中53%达到完全缓解。即使在长期随访中，患者的缓解持续时间也较长，显示出这种疗法的潜在持久性。

这项研究为CAR-T细胞治疗领域带来了新的希望。CD22作为一个新的靶点，在CAR19治疗后复发的大B细胞淋巴瘤患者中展示了良好的疗效。这意味着对于那些在接受CD19靶向治疗后仍然复发的患者，CD22靶向的CAR-T细胞疗法可能提供了一种新的治疗选择。然而，这仍然是一项I期临床试验，未来需要更多的研究来确定这种疗法的长期效果，以及确定哪些患者群体将从中受益最大。

体内制造CAR-T

传统的体外制造CAR-T细胞方法复杂且成本高昂，限制了其广泛应用。为解决这些问题，科学家们开始探索一种全新的体内制造CAR-T细胞的方法，通过直接在患者体内产生CAR-T细胞来简化治疗流程。

体内制造CAR-T细胞的方法主要涉及将CAR基因直接注入患者体内。该过程通常使用工程化的病毒载体或纳米载体，将CAR基因导入患者体内的T细胞中，使其在体内直接转化为具有抗癌活性的CAR-T细胞。这种方法有望显著降低制造成本，加快治疗速度，并为患者提供更大的便利性。

病毒载体和纳米载体是体内制造CAR-T细胞的两大关键工具。病毒载体，如腺相关病毒（AAV）和慢病毒，已经被用于将CAR基因导入T细胞。在一些研究中，通过向小鼠体内注射携带CAR基因的慢病毒载体，成功地在体内生成了具有抗肿瘤活性的CAR-T细胞。然而，直接将病毒载体注入患者体内仍面临一定的挑战，包括可能引发免疫反应和组织炎症。相比之下，纳米载体，如聚合物纳米颗粒、脂质纳米颗粒和外泌体，具有更好的生物相容性和稳定性。纳米载体可以携带mRNA、DNA等遗传物质，将其传递给T细胞，诱导其在体内表达CAR。纳米载体的一个突出优势是它们可以被设计为精准靶向T细胞，并在体内有效释放基因编辑工具，降低脱靶效应的风险。

体内制造CAR-T细胞的主要优势在于它能够简化治疗过程，减少制造时间和成本，同时避免了传统体外制造过程中的复杂步骤。通过这种方法，患者可以更快地接受治疗，免去了等待CAR-T细胞制造的漫长过程。此外，体内制造方法还减少了对淋巴耗竭化疗的需求，提高了患者的生活质量。

然而，体内制造CAR-T细胞仍面临一些挑战，例如如何确保基因编辑工具的安全性，以及如何提高靶向T细胞的效率。研究人员正在不断探索新方法，以增强体内制造CAR-T细胞的长效性和稳定性，并努力将这一创新疗法从实验室带入临床应用，为癌症患者提供更有效的治疗选择。

抗同源杀伤CD7 CAR-T细胞

在急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）中，CD7是一个重要的靶标，几乎在所有T-ALL病例中都高度表达。传统的CAR-T细胞疗法在制造过程中面临一个挑战：CD7不仅存在于T-ALL细胞上，也存在于正常的T细胞上。因此，当CAR-T细胞表达抗CD7时，它们会攻击并破坏自身的其他CAR-T细胞，这一过程被称为"同源杀伤"，使得CAR-T细胞制造变得困难。

为了克服这一障碍，研究人员开发了一种抗CD7 PEBL-CAR-T细胞。在这种方法中，他们设计了一种抗CD7的蛋白表达阻断剂（PEBL），能够在细胞内保留CD7，从而防止其在细胞膜上的表达。这种设计使CAR-T细胞能够有效地避免自身的"同源杀伤"，从而实现CAR-T细胞的成功制造。

在一项针对17名复发或难治性T-ALL患者的研究中，患者接受了自体抗CD7 PEBL-CAR-T细胞治疗。令人瞩目的是，16名患者在治疗后的一个月内达到了微小残留病（MRD）阴性的完全缓解（CR）。这种疗法在患者体内展现出强大的抗白血病活性，并且产生的毒副作用较轻。研究表明，抗CD7 PEBL-CAR T细胞在体内的扩增能力强，能够有效清除肿瘤细胞，并持久地发挥抗肿瘤作用。

参考文献：

1、Rakhshandehroo T, Mantri S R, Moravej H, et al. A CAR enhancer increases the activity and persistence of CAR T cells[J]. Nature Biotechnology, 2024: 1-12.

2、Frank M J, Baird J H, Kramer A M, et al. CD22-directed CAR T-cell therapy for large B-cell lymphomas progressing after CD19-directed CAR T-cell therapy: a dose-finding phase 1 study[J]. The Lancet, 2024, 404(10450): 353-363.

3、Bui T A, Mei H, Sang R, et al. Advancements and challenges in developing in vivo CAR T cell therapies for cancer treatment[J]. EBioMedicine, 2024, 106.

4、Oh B L Z, Shimasaki N, Coustan-Smith E, et al. Fratricide-resistant CD7-CAR T cells in T-ALL[J]. Nature Medicine, 2024: 1-10.

打赏