BDCA2：红斑狼疮及多疾病领域的潜力靶点

2024年7月4日，PCT中专利进行更新，其中映恩公布了BDCA2的ADC药物的专利WO2024140838，其项目号应为DB2354，处于临床前阶段，也是其首个自免相关的ADC药物。

2024年8月16日，三生国健重组BDCA2抗体的临床试验申请获得NMPA受理，这也是首款国产BDCA2抗体。

BDCA2与SLE

狼疮是一种慢性疾病，会引起全身炎症，影响皮肤、关节、肾脏、心脏和大脑等多个器官，几乎所有的系统都可能受累。系统性红斑狼疮（SLE）是最常见的狼疮类型。

据美国狼疮基金会（Lupus Foundation of America）估计，全世界至少500万人患有某种形式的狼疮，且每年新增病例高达 16,000 例。我国系统性红斑狼疮患者超100万人，总数位居全球第一，发病率位居第二，SLE已成为国内常见的自身免疫性疾病之一。近年研究发现，BDCA-2对红斑狼疮的治疗具有重大意义。

靶点简介

血液树突状细胞抗原2（BDCA-2），也被命名为CLEC4C或CD303，在浆细胞样树突状细胞（PDC）上唯一表达，是一种II型c型凝集素。

与BCR信号转导类似，BDCA-2可能是通过与其网格蛋白介导的内吞作用的内化有关，BDCA-2信号传导诱导酪氨酸磷酸化和酪氨酸激酶依赖性钙内流，交联BDCA-2导致受刺激的PDC中I型干扰素（IFN-I）产生受到抑制，而PDC是主要的IFN-I生成者。

另外，BDCA-2信号传导导致 IFN-I 基因和 IFN-I 反应基因的转录水平降低，表明受刺激的 PDC 对 IFN-I 产生的抑制至少在转录水平上受到调节。众所周知，PDC 产生的 IFN-I 被认为是红斑狼疮患者的主要病理生理因素。

有多项研究表明，活动期SLE患者血清中IFN-Ⅰ的水平与健康人相比明显升高，并与疾病严重程度和进展相关。BDCA-2的信号传导会使得PDC产生IFN-Ⅰ受到抑制，且不受IFN-Ⅰ其他诱导刺激的影响，因此BDCA-2相关的药物研发，可以通过减少IFN-Ⅰ的产生来达到治疗SLE的目的。

在研进展

目前，全球用于红斑狼疮治疗的BDCA-2药物并不多，除BIIB059外推进至临床III期外，其他几款在研BDCA2靶向药如CBS004、DB-2304进展较缓慢。

BIIB059（Litifilimab）

BIIB059（Litifilimab）是一款靶向BDCA2的全人源化IgG1单克隆抗体，通过抑制BDCA2减少包括IFN-I在内的炎性细胞因子的产生，起到调节狼疮病理机制的重要作用。作为目前进展最快的一款BDCA2靶向药，BIIB059治疗CLE和SLE的临床试验均已进入III期阶段。

DB-2304

DB-2304是一款BDCA2靶向ADC。已公布的概念验证结果显示：DB-2304能够靶点依赖的递送小分子免疫抑制剂。相较抗BCDA2单抗，DB-2304具有更强的抑制pDC以及外周血细胞IFN-I分泌的能力。除抑制IFN-I分泌外，DB-2304还更能高效广谱地抑制其它炎症因子的分泌，并负调控SLE疾病严重性相关的干扰素效应基因组。

626

三生国健也分别递交了早研项目抗BDCA2单抗 626 治疗系统性红斑狼疮（SLE）和皮肤型红斑狼疮（CLE）适应症的中美新药临床试验申请（IND）。8月16日，CDE官网公示，三生国健申报的重组抗BDCA2人源化单克隆抗体注射液临床申请获受理，成为国内首款申报临床的BDCA2抗体。

目前，BDCA2靶点进展较慢，在研药物也较少，且主要被开发用于治疗红斑狼疮。

除红斑狼疮外，BDCA-2在其他免疫疾病和血液瘤中也表现了巨大潜力，如慢性炎症、感染性疾病、肿瘤等。期待有更多关于CLEC4C/BDCA-2靶点的创新研究进展及药物问世。