突破性的个体化癌症免疫疗法进展与临床疗效

随着医学科技的飞速发展，癌症治疗不再是"一刀切"的方法，而是进入了"个体化治疗"的新时代。最近，科学家们正在研究一种名为mRNA-4157的新抗原疗法，它为每位癌症患者量身定制，针对患者体内特有的肿瘤抗原，帮助身体的免疫系统找到并攻击癌细胞。那么，这项新疗法到底是如何工作的？又有什么样的潜力呢？让我们一起了解一下。

什么是个体化治疗？

每位患者的癌症都有独特的基因突变和生物特性，因此，同一种治疗方法对不同患者的效果可能大相径庭。个体化治疗的核心思想是通过了解患者的具体情况，包括他们肿瘤的基因组成、突变类型和免疫反应，量身定制最适合他们的治疗方案。这种方法不仅可以更精准地打击癌细胞，还能尽量减少对健康细胞的伤害，从而减少副作用，提升治疗效果。mRNA-4157就是基于这种理念开发的一种新型疗法，它通过识别并靶向患者体内的特定新抗原，激发免疫系统专门攻击癌细胞，使治疗更加精准和有效。

什么是"新抗原"？

"新抗原"是指肿瘤细胞中特有的一类蛋白质，这些蛋白质是由肿瘤中的基因突变产生的。我们知道，人体的正常细胞和肿瘤细胞在基因层面有显著差异，特别是肿瘤细胞往往会因为基因突变而制造出与正常细胞不同的蛋白质。这些由于基因突变而产生的独特蛋白质，就是所谓的"新抗原"。它们不会在正常的健康细胞中出现，因此对人体的免疫系统来说，都是陌生的"入侵者"。

人体的免疫系统本质上是一支强大的"警察队伍"，它能够识别并攻击那些被认为是外来或异常的物质，如病毒、细菌或变异的细胞。当新抗原出现时，免疫系统可以通过这些独特的标记物识别出肿瘤细胞，并派出T细胞等免疫战士对其进行攻击。然而，在许多情况下，肿瘤会通过各种机制躲避免疫系统的攻击，导致免疫系统对肿瘤"视而不见"或反应不够强烈。

mRNA-4157如何工作？

mRNA-4157的工作原理是基于现代免疫疗法中的mRNA（信使RNA）技术，它通过精确的基因编码，引导患者的免疫系统专门识别并攻击肿瘤细胞。具体来说，mRNA-4157是一种mRNA疫苗，它携带了患者肿瘤中特定新抗原的遗传信息。

个体化设计：首先，医生会通过先进的基因测序技术，对每位患者的肿瘤进行全面分析，找到该患者肿瘤中独有的基因突变。这些突变会生成特定的新抗原。研究人员会根据这些新抗原，设计出专门针对该患者的mRNA序列，并把这些信息写入mRNA-4157疫苗中。每个患者的mRNA-4157都是独一无二的，因为每个肿瘤的突变都是独特的。

疫苗注射：接下来，医生会将这个mRNA疫苗注射到患者体内。mRNA本质上是细胞中"制造蛋白质的蓝图"，它会进入人体的细胞，指导细胞合成这些新抗原。这个过程类似于细胞利用mRNA指令制造普通蛋白质，但在这种情况下，细胞会按照mRNA-4157的指令，制造出肿瘤特有的"新抗原"。

新抗原呈递：患者的细胞在合成新抗原后，这些新抗原会被"展示"在细胞表面，就像是悬挂在"旗帜"上的信号，提醒免疫系统注意。这个步骤至关重要，因为它相当于给免疫系统发出"红色警报"，标示这些细胞携带了异常的、与肿瘤相关的特征。

激活免疫反应：当免疫系统，特别是T细胞（免疫系统中的"战士"），看到这些新抗原时，它们就会被激活。T细胞会识别出这些新抗原不属于健康细胞，将它们视为入侵者进行攻击。T细胞的作用类似于专门的"狙击手"，一旦目标明确，它们就会集中火力消灭带有新抗原的肿瘤细胞。

持续免疫监控：mRNA-4157的一个重要作用在于它不仅能激活T细胞，还能让免疫系统产生"记忆"。这意味着，即使肿瘤细胞试图再次生长或扩散，免疫系统已经学会了如何识别这些特定的新抗原，并能迅速作出反应，消灭肿瘤细胞。这种"免疫记忆"有助于预防癌症复发。

疗效和安全性如何？

在关于mRNA-4157的临床试验中，已经有一些关键数据证明了其疗效，特别是在与帕博利珠单抗联合使用时。

激发免疫反应的效果：在试验中，所有接受mRNA-4157治疗的患者都显示出针对新抗原的T细胞反应。这些反应表现为新抗原特异性T细胞数量的增加，特别是在接受联合治疗的患者中，T细胞反应更为强烈和持久。数据显示，接受单独mRNA-4157治疗的患者中，有22.7%的新抗原能够引发特异性T细胞反应，而接受联合帕博利珠单抗治疗的患者中，这一比例上升到29.8%。

无复发生存率（RFS）改善：在针对高风险切除后的黑色素瘤患者的临床试验中（KEYNOTE-603研究），mRNA-4157与帕博利珠单抗联合治疗的患者表现出明显更高的无复发生存率。相比仅接受帕博利珠单抗治疗的患者，联合治疗组的RFS显著延长。在随访期间，15名接受mRNA-4157治疗的患者中，只有1例出现了疾病复发，这表明该疗法在预防肿瘤复发方面效果显著。

安全性：所有患者（共15名）都经历了至少一种治疗相关的不良事件（TEAE），其中大多数为1级或2级的轻度反应，如疲劳（66.7%的患者）、发热（60.0%的患者）和注射部位疼痛（40.0%的患者）。没有发生4级或5级的严重不良反应。尽管有1名非小细胞肺癌患者和1名黑色素瘤患者报告了因发热或无力住院的情况，这些不良事件都属于轻微或中度，且所有相关症状均在短时间内消退。

持续免疫反应的持久性：试验中的免疫分析表明，在接受mRNA-4157治疗的患者体内，新抗原特异性T细胞反应能够持续100天以上。这种持久的免疫反应表明，mRNA-4157不仅可以激发新的免疫反应，还能维持较长时间的肿瘤免疫监控。

个体化治疗让我们看到了癌症治疗的全新希望。随着科技的进步，未来或许有一天，癌症将不再是不可战胜的敌人，而是可以被"量身定制"的疗法精准攻克的疾病。让我们期待这一医疗革命的到来！

参考文献：

Gainor J F, Patel M R, Weber J S, et al. T-cell Responses to Individualized Neoantigen Therapy mRNA-4157 (V940) Alone or in Combination with Pembrolizumab in the Phase 1 KEYNOTE-603 Study[J]. Cancer Discovery, 2024: OF1-OF15.

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