儿童携带哪些基因胚系突变易患神经母细胞瘤？如何监测管理？

神经母细胞瘤 (NB) 的遗传易感性相对罕见。只有 1% 至 2% 的患者有 NB 家族史，3% 至 4% 的病例有双侧或多灶性原发性肿瘤，偶尔有患者患有与 NB 风险增加相关的综合征。既往研究显示，PHOX2B 胚系致病变异 (GPV) 与先天性巨结肠和先天性中枢性低通气综合征 (CCHS) 有关。最近发现，某些 GPV 与先天性中枢性低通气综合征和 NB 易感性有关。此外，几项研究表明，ALK 激活 GPV 占大量家族性 NB。最后，还有其他基因和癌症易感综合征的 NB 发生频率更高或根据全基因组关联研究 (GWAS) 与 NB 有关。我们审查了所有这些基因的证据，以及是否有足够的证据需要监测。我们审查了针对遗传性 NB 患者的监测建议，包括对 2017 年发布的监测建议的微小更新。

研究背景

神经母细胞瘤 (NB) 是儿童中最常见的颅外实体瘤，占儿童癌症的 8% 和儿童癌症死亡的 15%。NB 起源于发育中的交感神经系统中的神经嵴细胞，大多数肿瘤发生在肾上腺髓质或椎旁交感神经节链。NB 临床行为多样，从自发性消退到持续进展。这些神经母细胞肿瘤表现出一系列组织学，从未分化的 NB 到节细胞神经母细胞瘤 (GNB) 或成熟节细胞神经瘤 (GN)。后文将使用 NB 表示这一系列肿瘤。大多数 NB 是散发性的，根据 NB 家族史（NB 易感性，OMIM #613014），只有 1% 到 2% 的 NB 被认为是遗传易感性的结果。此外，另有 3% 至 4% 的患者患有双侧或多灶性疾病，无家族史，通常发病年龄较小，也提示易感性。有些家族中 NB 易感性以常染色体显性方式遗传，不完全外显。NB 也在其他可遗传癌症易感综合征的背景下被描述，包括 Beckwith-Wiedemann (BWS)、Costello (CS)、Weaver 和 Li-Fraumeni (LFS) 综合征。

本研究回顾了针对具有 NB 易感性患者的监测建议。还回顾了建议进行 NB 监测的基因和综合征，以及当前证据不够充分的其他基因和综合征。为了推荐 NB 监测，我们通常要求有证据表明在两个或以上不相关家谱中的两个或以上个体中，该基因胚系致病变异 (GPV) 将 NB 分离出来，或有证据表明该 GPV 携带者中 NB 的发病率至少为 1％，才有资格纳入。

对于患有双侧或多灶性原发性疾病或有 NB 家族史的 NB 患者，应进行胚系检测。如果肿瘤组织体细胞检测发现致病或可能致病的变异 (PV 或 LPV)，该变异如果为胚系起源，可能是易感 GPV，也应进行胚系检测。如果在 NB 患者中发现易感 GPV，则应从父母开始进行级联检测，以确定是否有其他家庭成员也携带相同的 GPV 并可能从监测中获益。要确定特定遗传变异的致病性，重要的是使用美国医学遗传学学会和美国分子病理学学会建立的分类系统。

目前建议监测的NB易感基因

ALK

几项研究同时在几个遗传性 NB 家族中识别了 ALK 激活 GPV（表 1）。他们认为，ALK 至少占遗传性 NB 的 50%，并且遵循常染色体显性遗传模式，不完全外显。随后对 32 名多灶性或遗传性 NB 患者的研究发现，只有 3 名患者具有 ALK 激活变异（约 10%），提示 ALK 导致的遗传病例比例可能低于之前的估计。尽管如此，ALK 激活 GPV 仍被认为是遗传性 NB 的最常见原因，我们强烈建议对已知 ALK 激活 GPV 患者进行 NB 监测。

表1

PHOX2B

PHOX2B 基因 GPV 是先天性中枢性低通气综合征 (CCHS；表 1) 的主要原因。Trochet 及其同事首先在 CCHS 和 NB 患者中描述了 PHOX2B GPV，这一观察结果很快得到了其他研究的证实。最常与 CCHS 相关的 GPV 是多聚丙氨酸重复突变 (PARM)，其数量可能有所不同。在患有 NB 和 CCHS 的患者中，检测到的 PARM 通常较长（≥28 次重复），或检测到的 GPV 是"非 PARM"（单核苷酸替换或小缺失最常见）。总体而言，大约 5% 的 CCHS 患者患有神经母细胞肿瘤，可能包括 NB，以及 GNB 和 GN。我们建议检测到 GPV 为非 PARM 或重复 >28 次的 PARM 的 CCHS 患者进行 NB 监测。

BWS中的CDKN1C

BWS 患者罹患 Wilms 瘤、肝母细胞瘤 (HB) 和肾上腺皮质肿瘤的风险较高，罹患 NB、横纹肌肉瘤 (RMS) 等肿瘤的风险较低（表 1）。这些肿瘤类型的发病率在不同的 BWS 相关分子亚组中存在差异。具体而言，大多数 BWS 分子亚组患者的 NB 风险不足够高到需要额外的常规 NB 监测。然而，在实践中，大多数 BWS 患者都会接受常规腹部超声 (US)，筛查 Wilms 瘤和 HB，这能够发现腹部 NB（如果存在）。然而，在与 CDKN1C 失活 GPV 相关的 BWS 患者中，NB 是最常见的癌症，比在表观遗传原因导致的 BWS 患者中更常见，这些患者的总体发病率为 3% 至 4%。由于这些患者中 Wilms 瘤和 HB 风险目前不被认为高于人群风险，仅建议对 CDKN1C GPV 患者进行标准 NB 监测。

CS中的HRAS

CS 是一种由 HRAS 基因胚系激活 GPV 导致的常染色体显性 RASopathy（RAS信号通路相关综合征）（表 1）。虽然 Noonan 综合征和其他 RASopathy 的癌症发病率增加，但 CS 的模式不同。CS 患者患癌风险（尤其是 RMS、NB 和膀胱癌）增加（20 岁前为 15%-20%）。CS 患者的总体 NB 风险为 1% 至 2%，达到建议对该人群进行 NB 监测的阈值。由于未知原因，CS 患者的尿儿茶酚胺代谢物经常升高，这是一种常用的 NB 筛查检测。因此，不应将此检测用作或依赖其作为 CS 患者 NB 的监测检测。

Weaver综合征中的EZH2

Weaver 综合征是一种过度生长综合征，最近发现其与 EZH2 GPV 有关（表 1）。在 Weaver 综合征患者中描述了几种不同的癌症，包括 NB、生殖细胞肿瘤、白血病和淋巴瘤，但 NB 是最常见的。一项研究总结了多例病例，56 名 Weaver 综合征患者中有 8 人患有某种类型的癌症，其中 6 人患有 NB。尽管 EZH2 相关 Weaver 综合征病例报告总数很少，并且可能存在一些报告偏差，但有足够的证据支持对该人群进行常规 NB 监测。

2p24重复

据报道，一些个体和家族存在胚系 2p24 重复，这种情况下，NB 和 Wilms 瘤在儿童中的发生频率增加（表 1）。重复区域存在差异，但相距约 340 kb 的 MYCN 和 DDX1 始终包含在内。相比之下，也与 NB 易感性有关的ALK 基因，位于相距约 14 Mb 的 2p23.1 处，不总是包含在重复中。因此，推测 MYCN 或 DDX1（或两者）的重复和表达增加导致罹患 NB 或 Wilms 瘤风险增加，建议进行对这两种肿瘤的监测。

ROHHAD综合征

快速肥胖、下丘脑功能障碍、通气不足和自主神经失调 (ROHHAD) 是一种罕见的综合征，有与 CCHS 重叠的特征，与成熟神经母细胞肿瘤（如 GNB 或 GN）的发生有关。ROHHAD 患者罹患神经母细胞肿瘤的总体风险至少为 40% 至 50%（表 1）。ROHHAD 患者没有 PHOX2B GPV，目前尚无已知可以进行胚系检测的相关基因。尽管如此，临床诊断为 ROHHAD 的患者的总体风险相当高，因此建议进行 NB 监测。尽管建议使用US进行 NB 监测（表 1），但对于 ROHHAD 患者，体型可能会限制US评估，因此应考虑使用 MRI 作为主要筛查方式或与US交替进行，具体取决于US检查的质量。

目前未建议监测的NB易感基因

还有其他基因被认为在 NB 易感性中发挥作用。一些基因导致特定的遗传综合征，而另一些基因没有明显的表型。此外，全基因组关联研究 (GWAS) 发现，在其他基因内或附近的单核苷酸变异在 NB 患者中比在一般人群中更常见，提示可能在 NB 易感性中发挥作用。虽然我们目前不建议对患有以下综合征的 GPV 个体进行 NB 监测，但咨询家人后考虑进行监测是合理的，特别是如果有其他可疑发现，例如另一个家庭成员患有 NB、多灶性 NB 或肿瘤携带纯合失活，尤其是基于有关 SMARCA4 或 BARD1 的最新信息（见下文）。

SMARCA4

Witkowski 及其同事最近发表的一篇文章描述了 SMARCA4 杂合 GPV 与 NB 之间的关联（表 2）。SMARCA4 与恶性横纹肌样瘤、子宫肉瘤和高钙血症型卵巢小细胞癌的易感性有关。这项研究识别了 11 名 NB 患者，其中 4 名患者之前未曾报道过。这些患者通常比普通 NB 患者年龄大，大多数原发性肿瘤位于肾上腺。在进行体细胞基因检测的所有 8 个肿瘤中均发现杂合性缺失。这些数据支持将 NB 纳入与胚系 SMARCA4 GPV 相关的肿瘤中。然而，这是一个非常新的观察结果，目前尚不清楚这些患者中 NB 的发病率是多少，因此我们目前不建议进行常规 NB 监测。针对 SMARCA4 GPV 携带者的监测建议可参见美国癌症研究协会文章。

表2

BARD1

比较 NB 患者与对照组的胚系 DNA 的GWAS 发现，BARD1 单核苷酸变异与 NB 显著相关，尤其是高危 NB（表 2）。此外，最近有证据表明，在具有 BARD1 GPV 的 NB 患者中，BARD1 GPV 导致单倍体不足和 DNA 修复缺陷。另一篇文章发现 NB 患者的 BARD1 GPV 频率显著高于两个对照组。BARD1 是 786 例 NB 病例中最常见的 P/LP 胚系变异 (8/786 = 1%)。然而，目前尚未有 BARD1 基因 GPV 将家族中 NB 发生分离出来的报道，BARD1 基因 GPV 患者中 NB 的总体发病率尚不清楚。因此，BARD1 仍是一种可能的易感基因，但目前没有足够的证据建议 BARD1 GPV 携带者进行常规监测。

TP53 R337H

Seidlinger 及其同事报告了 TP53 R337H"巴西"变异 LFS 患者发生 NB 的情况（表 2）。尽管还有其他一些关于 TP53-R337H LFS 患者发生 NB 的病例报告，但尚未有后续家族或其他大型系列病例报告。有研究探索了 TP53 GPV LFS 患者的癌症和癌症监测，尽管这些患者偶尔会出现 NB，但发病率低于 1% 的阈值，因此未建议 TP53-R337H 患者增加 NB 特定监测。

Noonan综合征

Noonan 综合征是由至少 12 个基因（包括 PTPN11、SOS1、RAF1、RIT1、KRAS 和 NRAS）的致病性（通常是激活性的）GPV 引起的，（表 2）。Noonan 综合征患者中最常见的恶性肿瘤包括幼年型粒单核细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、胶质瘤、RMS 和 NB。然而，与 CS（另一种RASopathy）不同，NB 在Noonan 综合征中的发生率不足以需要常规监测。

KIF1B

Schlisio 及其同事在3名 NB 患者中发现了可能致病的胚系 KIF1B错义突变，Yeh 及其同事（表 2）描述了在一个患有多种肿瘤（包括 NB 和嗜铬细胞瘤）的家族中发现 KIF1Bβ外显子 41 胚系变异 (c.4442G > A；p.S1481N) ，尽管随后嗜铬细胞瘤易感性与该家族中的 MAX GPV 相关联。因此，仅报告了不同家族中4名具有不同 KIF1B GPV 的 NB 患者，这不足以证明需要常规 NB 筛查。

1型神经纤维瘤病 (NF1)

NF1 患者罹患中枢神经系统良性和恶性肿瘤以及 JMML、RMS 和恶性周围神经鞘膜瘤的风险较高（表 2）。有许多关于 NF1 患者罹患 NB 的报道。然而，Puglisi 及其同事进行了一项意大利多中心回顾性研究和系统性文献回顾，结果表明 NF 患者中 NB 的发病率为 0.2%，低于建议进行 NB 监测的 1% 阈值。

GALNT14

De Mariano 及其同事描述了一个大家族中将 NB 分离出来的 GALNT14 GPV (c.802C > T; p.R268C) (表 2)。此前该家族中已报道了 ALK G1128A 激活变异。由于 GALNT14 位于 2p23.1 上 ALK 的 1 兆碱基范围内，因此该家族中的 NB 可能由紧密连接的 ALK 基因已知 GPV 来解释。在另一个家族中，患有 NB 的双胞胎存在体细胞 GALNT14 p.R268C 突变，没有 ALK 突变。还报道了另一个散发性病例，该病例存在胚系和体细胞 GALNT14 p.R268C 突变，没有 ALK 突变。尽管这些增加了 GALNT14 成为独立易感基因的可能性，但鉴于病例有限，我们目前不建议 GALNT14 GPV 患者进行常规 NB 监测。

CLOVES

CLOVES（先天性脂肪瘤畸形、表皮痣和骨骼异常）综合征是 PIK3CA 相关过度生长疾病之一。PIK3CA 相关过度生长疾病是一组具有各种临床特征的综合征，由体细胞 PIK3CA 嵌合 GPV 引起。PIK3CA GPV 与 Wilms 瘤有关，但通常不会出现 NB。有一篇病例报道描述了一名儿童患有 CLOVES 和高危 NB，但证据不足以支持风险大于 1%。

GWAS和病例报告

根据 GWAS 或病例报告（或两者兼有），许多其他基因与 NB 易感性有关，但尚未通过与 NB 相关且在家族中遗传的遗传 GPV 得到证实。这些包括 BRCA2（c. A1114C p. N372H）、CHEK2（例如 c.1100delC；p.Thr367fs）、SDHA（c.91C > T，p. Arg31Ter，其他）和 SDHB（c.405 + 1G4A）基因内序列变异，以及识别涉及 CDFP1（rs13337017，C > T）、CDKN1B（rs34330，c.-79T > C）、LIN28A（rs34787247，G > A）、LIN28B（rs221634 A > T）、METTL3（rs1061027，C > A）和 METTL14（rs4834698 T > C）非编码序列变异的 GWAS。有趣的是，LMO1 特定序列变异 (c.-998G > T) 与 NB 风险降低相关。尽管其中许多基因值得进一步研究，但目前尚无足够证据建议 NB 监测，如下所述。最后，有一项研究将 16p11 缺失与 NB 联系起来，尽管该群体中 NB 的风险不到 1%，并且没有特定基因与此相关。未来的研究可能验证和排除上述的一些基因和综合征，从而需要重新考虑 NB 监测。还有一些患有 NB 且有 NB 家族史（或明显双侧/多灶性 NB）的个体，其遗传病因尚未确定，但也需要监测。

NB监测

表 1 总结了增加 NB 风险并达到监测阈值的 NB 监测基因和综合征；表 2 展示了目前仅有新证据的基因和综合征。诊断年龄似乎在不同的 NB 易感综合征之间没有差异，尽管关于这个问题的数据有限。由于 NB 可能在出生时就存在，因此应尽早对高危婴儿进行症状前基因检测，并在发现 GPV 后立即开始监测。根据儿童肿瘤学组报告的大量病例系列，临床上中位 NB 诊断年龄约为 20 个月。该队列中约 80% 的 NB 在 6 岁前诊断，98% 的 NB 在 10 岁前诊断。因此，对于因 NB 易感综合征导致 NB 风险较高的个体，我们建议在 6 岁之前更频繁监测，在 6 至 10 岁之间减少监测频率，然后停止监测（表 3）。之前的建议与当前建议的主要区别在于胸部 X 线 (CXR) 的频率降低。

表3

大约 80% 的 NB 发生在肾上腺髓质或膈肌下方的椎旁交感神经节链；因此，腹部US是一种非常有用的技术，可用于识别腹部和骨盆肿块。在某些患者中，尤其是患有 ROHHAD 的患者，体型可能会限制US发现小病变的灵敏度，这些患者可以考虑使用 MRI。大约 20% 的 NB 发生在颈部和胸部。这些更可能已经成熟或生长得更慢，因此对于大多数患者来说，CXR 是一种合理的筛查检测，用于识别椎旁异常，如果发现肿块病变，则再进行增强 MRI。最后，大约 90% 的 NB 会间歇性地分泌儿茶酚胺，尤其是多巴胺和去甲肾上腺素。同时测定尿中儿茶酚胺代谢物香草扁桃酸 (VMA) 和高香草酸 (HVA) 与尿肌酐，可用于尽早发现分泌的 NB（CS 患者除外；见上文）。因此，我们建议结合腹部US、CXR 和尿 VMA 和 HVA 作为简单、非侵入性监测检测，以便在有 NB 遗传倾向的个体中尽早发现 NB。如果US筛查在技术上不充分或其他监测检查引起对肿块的担忧，我们建议对患者进行 MRI 检查。

此前，日本、北美和欧洲开展了研究，利用尿 VMA 和 HVA 尽早识别 NB，以尽早识别高危 NB 并改善预后。这些研究在婴儿中发现的 NB 数量远超预期，其中许多可能会消退或分化，而这些研究对老较大患者中高危 NB 的发病率没有影响。相比之下，本文建议对患 NB 风险较高的人群进行持续监测（而不是婴儿时期进行一两次监测），监测至 10 岁，目的是在临床症状出现之前发现 NB。虽然在接受监测的患者中可能会发现一些成熟或消退的肿瘤，尤其是在婴儿中，但增加尿液儿茶酚胺代谢物应该可以提高发现许多正在发育的神经母细胞肿瘤的能力。

对于接受 NB 监测的个体来说，帮助家人了解 NB 的体征和症状（包括腹部肿块或腹痛（或两者兼有）、眼球震颤或共济失调（或两者兼有）、皮下结节、水样便腹泻和腹胀、眶周出血或其他提示性发现）以及在出现任何症状时寻求医疗建议也很重要。随着我们对导致 NB 易感性的基因的了解不断扩大，支持性功能研究和前瞻性试验有助于了解监测对早期 NB 发现和改善结果的影响。

参考文献：

Kamihara J, Diller LR, Foulkes WD, Michaeli O, Nakano Y, Pajtler KW, Perrino M, Scollon SR, Stewart DR, Voss S, Weksberg R, Hansford JR, Brodeur GM. Neuroblastoma Predisposition and Surveillance-An Update from the 2023 AACR Childhood Cancer Predisposition Workshop. Clin Cancer Res. 2024 Aug 1;30(15):3137-3143. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-24-0237. PMID: 38860978.