可口服的糖响应胰岛素制剂，在胃肠道中保护负载的胰岛素

与传统的胰岛素配方不同，我们采用了相反的方法，内源性胰岛素可以直接进入门静脉，调节肝脏的葡萄糖代谢，使低血糖降到最低。

复合型口服葡萄糖反应性聚合物，用于小鼠和猪体内高效安全的胰岛素递送。

根据Nature报道一种两亲性二嵌段共聚物的合成，该共聚物由葡萄糖反应带正电段和聚羧甜菜碱组成。这种聚合物与胰岛素的混合促进了蠕虫状胶束的形成，实现了胃肠道的高效吸收，并在肝脏中建立了葡萄糖反应库。在高血糖状态下，这种聚合物触发胰岛素的快速释放，建立一个门户到外周的胰岛素梯度-类似于内源性胰岛素-以安全调节血糖。这种胰岛素制剂在链脲佐菌素诱导的1型糖尿病小鼠模型中显示出剂量依赖性的血糖调节作用，并在非肥胖糖尿病小鼠中控制血糖在正常血糖水平。此外，该配方在1型糖尿病猪模型中显示了一天的降血糖效果，没有观察到低血糖，显示出安全有效地治疗1型糖尿病的前景。

全球逾5.36亿人面临糖尿病及其相关并发症的重大健康风险。。超过20%的糖尿病患者需要外源性胰岛素治疗来调节血糖(BG)水平。糖尿病治疗的基础是将血糖浓度维持在接近正常的范围内，同时降低急性低血糖发作的风险，这可能是致命的。目前胰岛素配方的治疗指数狭窄，生物利用度多变，导致血糖水平波动，需要每天多次皮下注射，导致外周高胰岛素血症，低血糖风险增加，体重增加。相比之下，β细胞在进食后分泌的内源性胰岛素直接进入门静脉，对胰岛素的主要靶器官肝脏起主要的血糖调节作用，而只有一部分胰岛素进入体循环。一种模拟内源性胰岛素分泌生理学的胰岛素制剂可能解决胰岛素替代疗法最关键的局限性。输送葡萄糖反应性胰岛素的系统可以通过葡萄糖反应元件(包括葡萄糖氧化酶、苯硼酸和葡萄糖结合分子)的结合，以BG依赖的方式释放胰岛素。在这些系统中，与苯硼酸结合的配方显示出最高的生物相容性和体外和体内葡萄糖的稳定。葡萄糖反应胰岛素系统通常设计用于皮下或透皮给药，将胰岛素直接释放到体循环中。相比之下，口服胰岛素通过门静脉输送到肝脏，模仿内源性胰岛素从门静脉到外周的胰岛素梯度。然而，开发令人满意的口服胰岛素载体仍然具有挑战性，因为载体需要承受胃肠道环境的恶劣和酸性条件，穿透黏液层并通过上皮细胞层运输胰岛素。在肝脏中建立一个生物相容的储存库，能够对BG波动做出强有力的反应，这仍然是难以捉摸的，尽管有一些病例正在开发葡萄糖反应性口服胰岛素。体内的β-细胞释放的内源性胰岛素能够响应血糖水平，并通过门静脉直接传输至肝脏，从而有效调节BG，低血糖风险最小。为了模拟这种生理机制，作者开发了一种具有蠕虫样形态的口服PPF-ins胶束制剂。PPF与胰岛素之间的疏水相互作用增强了保护作用。两性离子表面的亲水性，特别是PPF-ins的蠕虫状形态实现了有效的屏障渗透性。在小鼠直接灌胃后，PPF-ins穿过肠道并在肝脏中积累，形成体内葡萄糖反应性胰岛素的储库。该储存库可以实现胰岛素门户到外周的梯度分布，有助于肝脏和外周组织的"生理性"胰岛素化，并进一步降低低血糖和不希望的体重增加的风险。在STZ诱导的1型糖尿病小鼠模型中，PPF-ins的口服生物利用度为18.9%，具有剂量依赖性的血糖调节作用，低血糖发生率最低。在NOD 1型糖尿病小鼠模型中，一周的餐后血糖控制也实现了低血糖的低风险。在没有检测到低血糖的1型糖尿病微小猪模型中，肠内胶囊加载PPF-ins显示出24小时的降血糖作用。在IPGTT实验和异糖钳夹研究中，在小鼠体内证实了胰岛素对葡萄糖的释放。胶束的制备过程简单，不需要有机溶剂，既能保持胰岛素的生物活性，又避免了残留物的任何毒性。因此，在该制剂中未发现急性或慢性毒性;此外，发现材料的清理速度很快。总的来说，该口服制剂被证实具有高的口服生物利用度，胰岛素从肝脏库葡萄糖反应性释放，优越的血糖控制能力和最小的毒性，为临床转化口服胰岛素提供了设计策略。

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