副作用越多, 疗效越好?

随着癌症治疗领域的快速发展，免疫疗法，特别是免疫检查点抑制剂（ICIs），在治疗多种恶性肿瘤方面展现出巨大潜力。然而，尽管ICIs能够激活患者自身免疫系统以对抗肿瘤细胞，它们也可能引发一系列复杂的免疫相关不良事件。这些不良事件不仅涉及单一器官，还可能跨越多个器官系统，对患者的治疗效果和生存预后产生深远影响。为了更好地理解这些不良事件的共现模式及其对患者生存的影响，西班牙研究人员开展了一项基于多机构队列和人群数据库的大规模研究，揭示了免疫相关不良事件在接受ICIs治疗的患者中的具体表现及其与生存预后的关系。

免疫检查点抑制剂与免疫相关不良事件

免疫检查点抑制剂通过阻断肿瘤细胞与免疫系统的"刹车"机制，使得免疫细胞能够更有效地识别并攻击癌细胞。然而，这种免疫系统的激活并非总是有利的，有时可能会攻击身体自身的正常组织，引发免疫相关不良事件。常见的不良事件包括皮肤反应、肠胃炎、肝炎、内分泌失调、肺炎和关节炎等。这些不良事件可能在治疗期间的不同时间点出现，且严重程度不一，有时甚至可能危及生命。

研究方法

研究人员利用两个大型数据库--马萨诸塞州总医院、布列根和妇女医院以及达纳-法伯癌症研究所的联合数据库（MGBD队列）和美国全国性数据库TriNetX--进行了详细的分析。在筛选并匹配后，研究人员最终纳入了来自MGBD的8704名患者和来自TriNetX的18162名患者。

研究发现

副作用的发生概率是研究人员首要关注的目标。在两个不同的组别中，出现副作用的概率分别为37.7%和30.5%，这与以往的临床研究数据基本吻合。研究人员还发现，患者所患癌症的类型与特定器官的副作用风险之间存在相关性。例如，肺癌患者使用PD-1抑制剂治疗时，出现免疫间质性肺炎的概率较高，而肝癌患者则更容易出现免疫性肝炎。唯一的例外是恶性黑色素瘤，它不仅容易引发皮肤副作用，还可能导致全身多个器官出现副作用。

通过对不良事件的分析，研究人员进一步发现这些不良事件往往呈现出特定的共现模式，即多个器官系统的不良事件经常同时发生。比如，眼部副作用经常与皮肤和胃肠道副作用同时出现，而风湿类副作用则常常与骨骼和肌肉疼痛一同出现。研究人员进一步将这些共现的不良事件分解为七个主要因素，并根据这些因素将患者分为七个不同的集群，分别为内分泌、皮肤、呼吸系统、胃肠道、肝脏、肌肉骨骼和神经系统。

通过对这些集群的生存分析，研究人员发现有内分泌和皮肤不良事件的患者在接受ICIs治疗后的生存预后相对较好，而呼吸系统和神经系统不良事件则与较差的生存预后相关。在MGBD队列中，内分泌和皮肤集群的患者在6个月的标志性时间点的生存结局显著优于其他集群，而呼吸系统集群的患者则表现出较差的生存结局。这一发现得到了TriNetX队列的验证。

研究意义与未来展望

随着免疫疗法的不断发展，如何更好地管理免疫相关不良事件将成为提高治疗效果和患者生存率的关键。通过对大规模、多机构数据的分析，这项研究揭示了不良事件的复杂共现模式及其对患者生存预后的显著影响，为临床医生提供了重要的参考信息，帮助他们在免疫治疗的管理过程中更好地识别高风险患者，优化治疗方案。

参考文献：

Wan G, Chen W, Khattab S, et al. Multi-organ immune-related adverse events from immune checkpoint inhibitors and their downstream implications: a retrospective multicohort study[J]. The Lancet Oncology, 2024, 25(8): 1053-1069.

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