长期核苷治疗的慢乙肝患者经个体化间歇治疗获表面抗原血清学转化

曹阳 暨南大学附属第一医院

指导专家：曹雅鲁教授

编者按：为进一步提升全国慢乙肝诊疗水平，为慢乙肝患者提供规范化的诊疗服务，进一步提高临床治愈率，由《中华肝脏病杂志》编辑委员会主办的"愈见乙肝2024慢乙肝临床治愈病例赛"已在全国陆续开展，旨在为全国肝病感染临床医师搭建交流平台，通过病例比赛方式提升慢乙肝临床治愈实践能力，最终促进慢乙肝领域事业的发展。目前已推选出部分优秀的临床治愈病例，我们后期将陆续与大家分享这些临床治愈的成功案例。

随着慢乙肝临床治愈领域的不断深入发展，已有多项研究表明核苷（NAs）经治慢乙肝患者加用聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗，可极大提高临床治愈率。但部分患者有限疗程的治疗应答不佳可能是因为长期PEG IFNα治疗导致CD8+T耗竭，HBsAg下降进入平台期，PEG IFNα间歇治疗策略有利于免疫功能的恢复，进而让更多患者获得临床治愈的机会。本期将与大家分享一例核苷治疗10余年的HBeAg阳性慢乙肝患者通过基于聚乙二醇干扰素α的间歇治疗，合理应对不良反应，最终获得HBsAg和HBeAg血清学转换的病例。

病例简介：

患者姓名：吴XX

性别：男

年龄：27岁

现病史：发现"乙肝大三阳"2年余，不伴乏力、纳差等不适

既往史：既往体健，否认饮酒史、其余个人史无特殊

家族史：否认"肝炎"、"肝癌"等家族史

治疗前检查结果：

病毒学：HBV DNA≥105 IU/mL;

血清学：HBsAg (+); HBeAg (+); HBcAb (+);

生化学：ALT: 67 U/L; AST: 43 U/L；

查体：生命体征正常，皮肤巩膜无黄染，未见蜘蛛痣、肝掌。心肺检查未见异常。腹平软，肝脾肋下未触及，移动性浊音（-），双下肢无凹陷性水肿。

肝胆胰脾B超：未见异常

诊断：慢性乙型病毒性肝炎

开始治疗时间: 2009年12月08日

前期治疗：

2009年12月至2019年9月，患者单用NAs持续治疗近10年，HBV DNA控制在低于检测下限，但仍未出现HBeAg血清学转换，HBsAg水平在1100-1500 IU/mL之间波动，故开始联合PEG IFNα进行治疗。

后续治疗方案:

注：ETV 恩替卡韦；TAF 丙酚替诺福韦; PEG IFNα 聚乙二醇干扰素α

后续治疗过程：

• 0周（以PEG IFNα+ETV联合治疗为起始周数计算)

HBV DNA低于检测下限;

HBsAg: 1118.36 IU/mL; HBsAb: 0.08 mIU/mL;

HBeAg: 11.346 S/CO; HBeAb: 2.18 S/CO;

ALT: 21 U/L; AST: 19 U/L；

• 24周, HBsAg下降>1 log10 IU/mL，HBeAg未下降，暂停PEG IFNα，ETV维持治疗

HBsAg: 30.72 IU/mL; HBsAb: 0 mIU/mL;

HBeAg: 12.701 S/CO; HBeAb: 1.92 S/CO;

ALT: 28 U/L; AST: 26 U/L；

• 36周, HBsAg、HBeAg轻微下降，ALT、AST升高，重启PEG IFNα+ETV联合治疗

HBsAg: 14.78 IU/mL; HBsAb: 0 mIU/mL;

HBeAg: 9.605 S/CO; HBeAb: 1.94 S/CO;

ALT: 98 U/L; AST: 85 U/L；

• 48周, HBsAg、HBeAg下降不明显，暂停PEG IFNα，ETV维持治疗

HBsAg: 9.79 IU/mL; HBsAb: 0.41 mIU/mL;

HBeAg: 5.785 S/CO; HBeAb: 2.04 S/CO;

ALT: 170 U/L; AST: 124 U/L；

• 52周，换用TAF

• 60周, HBsAg下降至低水平，开始PEG IFNα+TAF联合治疗

HBV DNA低于检测下限;

HBsAg: 1.93 IU/mL; HBsAb: 27.47 mIU/mL;

HBeAg: 5.022 S/CO; HBeAb: 1.95 S/CO;

ALT: 57 U/L; AST: 45 U/L；

• 84周, HBsAg下降停滞，暂停PEG IFNα，继续TAF单药治疗

HBsAg: 2.15 IU/mL; HBsAb: 5.68 mIU/mL;

HBeAg: 8.45 S/CO; HBeAb: 2.615 S/CO;

ALT: 59 U/L; AST: 30 U/L；

• 96周, HBsAg轻微上升，重启PEG IFNα+TAF联合治疗

HBV DNA低于检测下限;

HBsAg: 3.43 IU/mL;

HBeAg: 5.118 S/CO; HBeAb: 1.7 S/CO;

ALT: 52 U/L; AST: 32 U/L；

• 120周, 暂停PEG IFNα，继续TAF单药治疗

HBsAg: 6.36 IU/mL;

HBeAg: 4.181 S/CO; HBeAb: 1.86 S/CO;

ALT: 43 U/L; AST: 33 U/L；

• 132周, 重启PEG IFNα+TAF联合治疗

• 144周, 获得HBeAg血清学转换，HBsAg下降不明显，暂停PEG IFNα，TAF维持治疗

HBsAg: 4.401 IU/mL; HBsAb: 5.469 mIU/mL;

HBeAg: 0.274 S/CO; HBeAb<0.18 S/CO;

• 随后又经过2轮间歇治疗

• 204周, 获得HBsAg血清学转换，HBsAb水平高，因HBsAg转阴后患者不耐受，故停用PEG IFNα，继续TAF治疗

HBsAg<0.03 IU/mL; HBsAb: 388.343 mIU/mL;

HBeAg: 0.089 S/CO; HBeAb<0.18 S/CO;

ALT: 34 U/L; AST: 34 U/L；

• 217周，高敏HBV DNA<20 IU/mL，维持HBsAg和HBeAg血清学转换，HBsAb仍高于100 mIU/mL，停药随访

HBV DNA<20 IU/mL;

HBsAg<0.03 IU/mL; HBsAb: 135.151 mIU/mL;

HBeAg: 0.063 S/CO; HBeAb<0.18 S/CO;

ALT: 47 U/L; AST: 35 U/L。

后续治疗过程中血清学相关指标的变化

后续治疗过程中血清HBsAg和HBsAb的变化

病例总结：

该病例是HBeAg阳性的慢乙肝患者，于2009年就诊，经NAs治疗长达10年，HBV DNA低于检测下限，但一直未出现HBeAg血清学转换，HBsAg水平波动在1100-1500 IU/mL。为追求临床治愈，于2019年9月开始采取PEG IFNα联合ETV治疗，初始治疗患者HBsAg出现明显下降趋势，之后很长一段时间HBsAg、HBeAg下降迟缓或轻微反弹，治疗期间出现食欲下降、体重明显减轻等不良反应，故根据患者指标和耐受情况采取了分阶段的间歇治疗。治疗期间通过积极调整饮食、分阶段使用PEG IFNα来减少其不良反应情况，通过升白细胞治疗改善了白细胞、中性粒细胞下降情况。144周, 获得HBeAg血清学转换，随后204周, 获得HBsAg血清学转换。217周复查，高敏HBV DNA<20 IU/mL，维持HBsAg和HBeAg血清学转换，HBsAb水平维持在100 mIU/mL以上，最终达到理想的临床结局。

总结几点：

1、长期NAs单药治疗的HBeAg阳性患者，采取PEG IFNα间歇治疗策略也有机会追求临床治愈；

2、间歇使用PEG IFNα治疗有利于宿主免疫功能的恢复，同时维持NAs治疗，可以使机体更好地辅助特异性免疫的重建，为再次使用PEG IFNα创造机会；

3、对于非优势患者的治疗，PEG IFNα个体化治疗策略的应用非常重要，可根据每个阶段治疗效果和患者应答情况调整治疗策略，以获得理想的治疗效果。

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