最全综述：脂肪肉瘤的分子特征和治疗进展

脂肪肉瘤（LPS）是一种罕见的脂肪细胞分化的恶性肿瘤。根据WHO分类，LPS 主要分为四种亚型：非典型性脂肪瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤（ATL/WDLPS）、去分化脂肪肉瘤（DDLPS）、黏液样脂肪肉瘤（MLPS）和多形性脂肪肉瘤（PLPS）。每种亚型都可发生于任何部位，并表现出不同的临床行为和治疗敏感性。ATL/WDLPS亚型发病率较高，复发率低，对放化疗不敏感。DDLPS 是 WDLPS 的局灶性进展，具有侵袭性和高度转移性。MLPS对放化疗敏感，复发率和转移率较高。PLPS亚型转移性强，预后不良，复发率较高。初始组织学分析为 LPS 亚型研究提供了信息，进一步的分子和遗传分析提供了某些亚型特征，如基因扩增和基因融合。这些分子遗传改变可用作各种癌症的治疗靶点，包括LPS各亚型。目前正在探索一系列基于分子变异的新型治疗药物用于LPS不同亚型。本文总结了LPS亚型分类、分子遗传学特征以及分子变异对治疗的意义。

研究背景

软组织肉瘤通常由脂肪、肌肉和其他间充质起源的结缔组织发展而来，是一类罕见的极具侵袭性的癌症，仅占实体瘤的一小部分。脂肪肉瘤（LPS）是起源于脂肪细胞组织的软组织肉瘤。在各 STS 亚型中，脂肪肉瘤占所有肉瘤的 15%，在四肢STS中占 24%，在腹膜后 STS 中占 45%。由于脂肪肉瘤预后不良且对常规放疗和化疗耐药，脂肪肉瘤的致死率很高。美国癌症协会确定了脂肪肉瘤的某些危险因素，包括辐射、遗传、淋巴系统损伤和有毒化学物质暴露。尽管如此，脂肪肉瘤还没有公认的病因。

脂肪肉瘤的形态具有多样性，生物学行为表现出很大的差异。根据恶性程度，世界卫生组织（WHO）将其分为 4 种不同的亚型，可以最好地解释其病理生理学：非典型性脂肪瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤（ATL/WDLPS）、去分化脂肪肉瘤（DDLPS）、黏液样脂肪肉瘤（MLPS）和多形性脂肪肉瘤（PLPS）。圆细胞脂肪肉瘤（RCL）在从 WHO 分类系统中删除后，目前被归类为高级别 MLPS。LPS亚型的诊断及其相应的治疗具有挑战性。LPS的分子和遗传学研究提供了治疗所需的必要信息，但关于PLPS的信息有限，这是一种没有一致的分子改变或染色体畸变的高度耐药亚型。

目前，脂肪肉瘤的主要治疗选择包括手术和放疗（RT）。最近，基于分子遗传改变，已经开发了多种针对各LPS亚型的化疗（CT）药物，并处于临床试验的不同阶段。这些药物包括海洋药物、CDK4 抑制剂、MDM2 抑制剂和酪氨酸激酶受体抑制剂（TKI）。免疫疗法也正在开发。对亚型特异性分子和细胞遗传学改变的理解的提高将导致新型靶向疗法的开发，取得有希望的结果。本文回顾了LPS亚型，特别是分子和细胞遗传学特征，LPS亚型特异性药物的发展，总结了近期各种临床试验的结果。

脂肪肉瘤亚型及其分子遗传学

ALT/WDLPS和DDLPS

ALT/WDLPS 和 DDLPS 是最常见的脂肪细胞瘤亚型，它们共同构成脂肪肉瘤的最大亚组，约占 40-45%。已知 ALT 是发生于四肢的 WDLPS，而 WDLPS 发生于头颈部、腹膜后、纵隔或睾丸旁区域。组织学上，WDLPS 与成熟的良性脂肪瘤组织和正常脂肪组织非常相似，主要由非典型基质细胞、成熟脂肪细胞和少量脂肪母细胞组成。当实现完全切除时，WDLPS与良好的预后相关。WHO确定了三种WDLPS亚型：脂肪瘤样型、硬化型和炎症型。脂肪瘤样型WDLPS由脂肪细胞小叶组成，具有不同的细胞大小、核异型性、深染和分散的深染基质细胞，可能存在于厚度不同的纤维隔膜内，通常具有低至中等的细胞数。硬化型 WDLPS 在纤维性胶原基质中表现出具有特征性的严重核深染的分散的非典型基质细胞和罕见的多空泡样脂肪母细胞。炎症型 WDLPS 较为罕见，其特征是慢性炎症浸润，通常由多表型淋巴浆细胞聚集体组成，以 B 细胞为主。

1979 年，Evans首先将术语 DDLPS 定义为富含脂肪细胞的 WDLPS 和蜂窝状非脂肪生成梭形细胞或多形性肉瘤的离散区域。其主要发生在中年和老年人中，尽管在儿童和青少年中也有少数报道，最常发生于腹膜后，还可能位于四肢、睾丸旁区域，较少见于胸部和纵隔。与 WDLPS 相比，DDLPS 与更高的局部（41-75%）和转移性（9-20%）复发率以及约 30-50% 的疾病特异性死亡率相关。根据组织学，具有非脂肪生成成分的 WDPLS 为高级别，类似于未分化的多形性肉瘤或低级别黏液纤维肉瘤或低级别纤维瘤病，构成 DDLPS。在 DDLPS 中，去分化进展因病例而异，使得预后不可预测。

ALT/WDLPS和DDLPS的分子遗传学

ALT/WDLPS 和 DDLPS 在细胞遗传学上相关，两者都表现出 12 号染色体长臂序列扩增。ALT/WDLPS 和 DDLPS 的主要特征是存在多余环和巨染色体，具有 12q13-15 染色体区域扩增。在该区域，已发现几个具有致癌作用的基因，包括 CDK4（12q14.1）、SAS/TSPAN31（12q14.1）、HMGA2（12q14.3）、MDM2（12q15）、CPM（12q15）和 YEATS4（12q15）。其他扩增事件也可能在脂肪肉瘤的发生发展中起作用，例如去分化过程中的 c-Jun。最近，关于脂肪肉瘤的研究集中在识别新基因上，包括位于12q13-15扩增子的成纤维细胞生长因子受体底物2（FRS2）。FRS2 基因编码的信号转导蛋白参与将受体酪氨酸激酶（RTK）连接到 PI3K/AKT/mTOR 和 MAPK/ERK 下游信号通路。位于12q13-15的基因扩增在WDLPS和DDLPS之间差异显著，这可能与进展和去分化有关。12q 区域这些基因扩增主要局限于 DDLPS：MAP3K12、TBX5、CDK2、GLI1 和 ALX1。与WDLPS相比，DDLPS具有频繁的高水平和显著更高的平均扩增率。去分化的一个关键组成部分是脂肪生成的丧失或下调，这会导致非脂肪生成肿块的形成，这些肿块在组织学上难以区分。各种基因参与脂肪细胞代谢。其中，有些在 DDLPS 中独特缺失，包括 PLIN、PLIN2 和 LIPE，提示这些细胞已经失去了像脂肪一样发挥作用的能力。

●MDM2

MDM2（鼠双微粒体2）是一种参与细胞周期调控的原癌基因。WD/DDLPS 的标志之一是 MDM2 扩增，MDM2在多种癌症中扩增和过表达。约7%的人类恶性肿瘤和三分之一的各类肉瘤中MDM2扩增，而在WDLPS和DDLPS中扩增率明显更高。在 WDLPS 中，MDM2 是被研究最多的基因变异。WDLPS 和 DDLPS 生长发育中最早的事件之一是MDM2扩增，也是 12q 扩增子内的主要驱动基因。MDM2 是一种 E3 泛素蛋白连接酶，其表达产物与 p53 的转录激活结构域结合，参与 p53 的转录抑制，在近 100% 的 LPS 患者中升高。另一方面，p53 通过自动调节反馈回路触发 MDM2 基因表达。当 p53 水平低时，会导致肿瘤抑制 p53 通路的破坏，使细胞能够在可能产生或延续 DNA 损伤的情况下继续细胞周期，从而导致肿瘤发生。MDM2 扩增和 p53 突变在 WDLPS 中似乎是互斥的，它们在 DDLPS 中也有报道。

●CDK4

CDK4（细胞周期蛋白依赖性激酶 4）是 G1/S 细胞周期检查点的关键调节因子，在超过 90% 的腹膜后 WD/DDLPS 中与 MDM2 共扩增，是脂肪肉瘤中第二常见的扩增基因。CDK4 编码的 33-kD 蛋白与细胞周期蛋白 D 家族形成复合物，实现 G1-S 期转换。CDK4/Cyclin D 磷酸化 pRb，进一步激活 E2F 靶基因，包括与 DNA 结合的 E 型细胞周期蛋白，最终导致 G1-S 转换。研究表明，CDK4 在 WD/DDLPS 中具有选择优势，促使成为 CDK4 阴性 WDLPS，表现出更有利的预后。在 WDLPS 和 DDLPS 中视网膜母细胞瘤蛋白因 CDK4 过表达而失活，并导致随后基因转录增加，包括 MDM2。一些研究发现，DDLPS（88%）的 CDK4 扩增率高于 ALT/WDLPS（59%）。各种研究表明，MDM2 和 CDK4 共扩增是 WDLPS 的特征，可能是脂肪肉瘤发展的主要原因，最终导致 p53 失活和不受控制的细胞周期进程。

●HMGA2

HMGA2（高迁移率组蛋白）是一种转录调节因子，可促进脂肪生成和间充质分化。通常，HMGA2在胚胎发育过程中表达，在正常的成人组织中不表达。HMGA2通过各种DNA修饰参与转录调控。其在良性和恶性肿瘤中的过表达提示致癌特性。HMGA2 编码一种参与染色质结构改变的蛋白质，在大多数 ATL/WDLPS 中可见其扩增、重排和过表达。研究发现，与MDM2一起，HMGA2也经常在多种人类癌症中共扩增，特别是在WDLPS和DDLPS中。Bouzid 等人在他们的研究中表明，HMGA2 扩增与 ATL/WDLPS 显著相关，而在 DDLPS 中则不存在。Narita等人表明，HMGA2和p16INK4a共同促进细胞衰老并有助于癌基因抑制。这一结果导致了一种假设，即没有 MDM2 和 CDK4 的 HMGA2 表达只会导致良性脂肪瘤的发生，而当联合 MDM2/CDK4 时，会诱发恶性肿瘤。在 LPS 中，尤其是在 ALT/WDLPS 和 DDLPS 中，HMGA2 扩增与有利特征有关，包括无淋巴结受累、原发状态和 1 级，以及更长的无复发生存期。这种更好的预后似乎仅特定于脂肪细胞瘤。

●YEATS4和CPM

YEATS4（含 4 的 YEATS 结构域）和 CPM（羧肽酶 M）是 12q13-15 区域经常共扩增的基因，其参与去分化。YEATS4 是推定的转录因子之一，与许多癌症的发生有关，并参与 p53 功能的生理抑制。在 DDLPS 细胞的基因筛选研究中，与 MDM2 表达缺失相比，YEATS4 敲低表现出更高的抗增殖效果。CPM 位于 MDM2 基因下游，相应的编码蛋白与细胞外蛋白（如 EGF 和 FGF）的激活有关，这些蛋白在间充质细胞分化过程中上调，尤其是在脂肪细胞和成骨性分化、炎症和凝血中。Kanojia 等人使用 12q扩增 LPS 细胞系和异种移植物的 CPM 敲除研究导致生长抑制、迁移和侵袭，这也与下调的 MAPK 和 PI3K 通路有关。

●JUN和ASK1/MAP3K5

在 DDLPS 中，位于染色体 6q23 和 1p32 区域的 JUN 和 ASK1/MAP3K5（丝裂原活化蛋白激酶 5）共扩增，这在 WDLPS 中从未见过。JUN 扩增与 DDLPS 显著相关，这也见于某些 ATL 和 WDLPS 病例。大约 91% 的 DDLPS 病例表现出 c-Jun，而其扩增或表达在纯 WDLPS 中很少见。JUN 和 ASK1/MAP3K5 基因产物均参与 JNK（c-Jun N 末端激酶）信号通路。JUN 编码参与调节脂肪细胞转录相关因子活性的蛋白质，ASK1 编码激活 JNK 通路导致 JUN 激活的激酶。JUN 或 ASK1 扩增提示，WDLPS 的去分化最终导致组织类型的改变以及 DDLPS 的发生发展。

●p16Ink4A

CDKN2A 基因编码 p16Ink4A（p16），通过 CDK 和 RB1 依赖性机制抑制细胞周期进程。在各种恶性肿瘤中已观察到导致 p16 功能丧失的突变或缺失。相比之下，相对于 WDLPS 和 DDLPS 中的正常脂肪细胞，p16 似乎过表达。最近的研究表明，p16 免疫组织化学（IHC）将是 MDM2 和 CDK4 的有用辅助手段，可将 WDLPS 与良性和其他 LPS 亚型区分开来。Thway 等人解释，CDK4、MDM2 和 p16 是区分 WDLPS 和 DDLPS 的有用诊断工具。然而，p16 IHC 将 DDLPS 与其他腹膜后肉瘤区分开来的有效性及其与众所周知的标志物（如 MDM2 和 CDK4）相比的相对相关性仍然未知。图1总结了WD/DDLPS发展所涉及的通路。在WD/DDLPS的发展过程中，由于p21和p14的抑制，MDM2水平升高。还发现 CDK4 扩增与 MDM2 扩增有关。HMGA2 促进 CEBP-β介导的 PPAR-γ 表达，导致成脂分化。PI3K和MAPK/ERK通路也在WDLPS和DDLPS的发展过程中被激活。

图1

黏液样脂肪肉瘤（MLPS）

黏液样脂肪肉瘤是 LPS 的第二大常见亚型，约占所有 LPS 的 30% 和所有成人 STS 的 ~10%。其复发率较高，更有可能影响下肢。MLPS 患者通常属于 50 至 65 岁年龄组。MLPS的组织学诊断具有挑战性，因为其可能类似于其他软组织肿瘤的黏液样变化。显微镜检查显示在 MLPS 中，除了显著黏液样基质背景，具有丰富、分支、薄壁的血管系统，包含数量不定的未成熟脂肪母细胞外，还有圆形至椭圆形、小的非脂肪细胞间充质细胞。MLPS可分为两个亚组：i）低级别/纯MLPS和ii）高级别/圆细胞MLPS。这些纯和圆细胞 MLPS 亚型之间的差异基于细胞数量，普遍接受的圆细胞成分的公认阈值约为 5%。具有超过 5% 的圆细胞成分的 MLPS（圆细胞 LPS）具有更高的转移率，被认为是高级别的，与更差的临床结果相关。与其他 LPS 相比，MLPS 的临床相关特征是其倾向于在不寻常的区域转移，尤其是存在脂肪组织的地方，这最终与最差的预后相关。MLPS 患者的总生存期和癌症特异性生存期受到多种预后因素的影响。

MLPS的分子遗传学

90%以上的MLPS与包含FUS（肉瘤融合）和DDIT3（DNA损伤诱导转录本3）基因的染色体易位有关；t（12; 16）（q13; p11）。该易位影响异常基因融合 FUS-DDIT3/CHOP，见于 95% 以上的患者，目前用于 MLPS 诊断。在某些 MLPS 病例中，易位（t12; 22）（q13; q12）导致 EWS 和 CHOP 基因融合。这些融合蛋白在恶性转化中起着重要作用，作为异常的转录调节因子，阻断正常的脂肪细胞分化并干扰脂肪细胞末端分化及其增殖。FUS/TLS 属于 FET RNA 结合蛋白家族，最初在 LPS 中被识别为融合蛋白。它是一种多功能蛋白质，参与多种细胞通路的调节，包括转录调节和 DNA 修复。在大多数变体中，FUS-DDIT3 融合被视为 FUS 氨基末端的一部分与 DDIT3 的整个编码区融合。DDIT3 是一种细胞应力传感器，在正常生理学中以非常低的水平表达，但在营养剥夺、DNA 损伤和细胞生长停滞或缺氧条件下被诱导。DDIT3 基因编码属于 CCAAT/增强子结合蛋白（C/EBP）家族的核蛋白，参与脂肪细胞分化。在 FUS-DDIT3 转录本变体中，尚未发现预后差异。根据 Suzuki 等人的研究，具有 1 型 EWSR1-DDIT3 融合转录本的 MLPS 可能比具有其他融合转录本的 MLPS 表现出更有利的预后。除了这些融合转录本外，在MLPS中还发现了几种非随机变异，包括6q缺失，等臂染色体7q10，8号染色体三体、不平衡1;16 易位，8p21-23、8q 和 13q扩增。

MLPS 中具有临床意义的可靶向通路包括受体酪氨酸激酶（RTK）、RET、MET 和 PI3K 信号级联。关于 MLPS 中 RTK 表达的研究表明，RET 转录本是选择性表达的，而不是在正常脂肪组织中。与正常脂肪相比，RET 过表达与 MLPS 患者的无转移生存率低相关。这些受体酪氨酸激酶通过 PI3K/AKT 和 Ras-Raf-ERK/MAPK 通路促进细胞存活和增殖。最近对一组 MLPS（约 15%）的研究以编码 PI3K 催化亚基的 PIK3CA 基因的突变或扩增为特征。与表达野生型 PIK3CA 的肿瘤相比，表达 PIK3CA 突变的肿瘤具有更短的疾病特异性生存期。此外，研究发现，在MLPS中，NF-κB通路高度活跃。在 MLPS 中也报道了高水平的血小板衍生生长因子受体 B（PDGFRB）和 EGFR 蛋白。Goransson等人表明，在表达FUSDDIT3的细胞中，NF-κB是控制IL8转录的主要因子。NF-κB 是一种诱导型转录因子，调节多种细胞基因，如参与炎症、免疫调节、细胞增殖和细胞存活的基因。图2总结了MLPS发展所涉及的通路。高活性PI3K通路和FUS-DDIT3融合是MLPS亚型的特征性特征。

图2

多形性脂肪肉瘤（PLPS）

Enzinger 和 Winslow 于 1962 年首次将 PLPS 描述为一种独特的 LPS 亚型。PLPS 属于一种罕见的临床侵袭性亚型，占所有 LPS 的 5%。PLPS 主要发生于中位年龄 55-65 的患者，男性的发生率略高于女性。通常发生于四肢，少数发生于躯干或腹膜后。在组织学上，PLPS 被定义为一种高级别、未分化的肉瘤，包含未分化、不同形式的上皮样或梭形细胞，具有不同程度显著的脂肪母细胞。脂肪母细胞的存在，尤其是奇异的多形性单或多空泡的脂肪母细胞片是 PLPS 的一个定义特征。PLPS的另一个显著特征是存在包含数十个细胞核的多核巨细胞。研究发现，PLPS 倾向于包含非常大的细胞，这一特征在其他多形性肿瘤中并不常见。大约 30-50% 的患者发生远处转移，并且大多对治疗方案不敏感，高达 50% 的患者还显示出与肿瘤相关的死亡率。PLPS多发生于深部软组织，很少发生于皮肤和皮下组织，这些组织比深部软组织具有更好的预后。PLPS的组织学分析确定了两种主要的形态学上可区分的PLPS亚型：多形性恶性纤维组织细胞瘤样，，含有离散的脂肪母细胞和多个空泡，是一个高级别亚型，以及细胞多形性或梭形细胞肿瘤，具有奇异多形性脂肪母细胞片。核型分析显示，PLPS 具有复杂的异常，与其他高级别多形性肉瘤相似。

PLPS的分子遗传学

在各 LPS 亚型中，PLPS 是最罕见和最具侵袭性的，对所有可及的治疗策略都具有极强的耐药性，临床结果不佳。PLPS 与其他 LPS 不同，不表现出任何一致或特征性的染色体畸变或分子改变。它有一个高度复杂的基因组，没有任何明显的遗传改变或分子靶标。目前关于PLPS分子病理学的研究和信息有限。PLPS 具有复杂的染色体失衡，包括缺失和扩增，提示由复杂的分子事件驱动的发病机制。Conyers 等人总结了 PLPS 中鉴定的 1P、1Q21-Q32、2Q、3P、3Q、5P12-P15、5Q、6P21、7P、7Q22 染色体增益，以及 1Q、2Q、3P、4Q、10Q、11Q、12P13、13Q14、13Q21-Q 和 13Q23-24 缺失。在关于PLPS的研究中，Barretina等人发现了p53、NF1和RB1基因突变。Ghadimi等人观察到PLPS中一组过表达的遗传标志物，如PPAR-γ、VEGF、Survivin、BCL-2和基质金属蛋白酶2。他们还观察到高频的 Rb 蛋白缺失和高频的 p53 突变。p53 突变在任何 LPS 亚型中都未见，被认为是 PLPS 化疗耐药的原因。

Taylor 等人和 Kanojia 等人的研究发现，大约 60% 的 PLPS 病例表现出 13q14.2-q14.5 缺失（该区域包括 RB1），以及有丝分裂停滞缺陷（MAD2）扩增。Singer 等人报告，与正常脂肪相比，MAD2 在 PLPS 中过表达 13 倍。最近的研究认为，p53 靶基因 p14ARF 的表观遗传沉默（甲基化）在 PLPS 的起源和生长中起作用。黏液纤维肉瘤和 PLPS 具有相似的组织学特征和遗传改变，归为同一疾病类别。

表1展示了LPS的不同亚型及其临床和病理特征，如发病率、发病年龄、疾病部位、组织学、特征性分子标志物和复发率。

表1

最近的WHO软组织肉瘤分类揭示了一种新的LPS亚型，即黏液样多形性脂肪肉瘤。这是一种罕见的恶性肿瘤，主要见于儿童和青少年，尤其是女性。它似乎是一种侵袭性亚型，具有较高的复发率和转移潜力。组织学研究表明，该亚型表现出黏液样（黏液样背景中丰富的毛细血管大小血管网络）和多形性（多形性脂肪母细胞）LPS 亚型的特征。到目前为止，尚未发现该亚型的特异性遗传异常。

分子变异对治疗的意义

对各LPS亚型的分子和细胞遗传学研究识别了导致肿瘤发展的多种标志物，这最终导致了针对这些潜在靶点的新型全身疗法的开发。将 LPS 分为不同亚型最初有助于指导临床决策，近年来，有助于改进开发疗法。基于各亚型的组织学、临床行为和对治疗的敏感性，多种药物正在临床试验中开发。各种拮抗剂正处于临床试验的不同阶段，在不久的将来可能有用。

FUS-DDIT3抑制剂曲贝替定

曲贝替定（ET-743）是一种海洋生物碱，通过与氨基共价结合来阻断 DNA 小凹槽，已被批准用于肉瘤治疗。它是一种四氢异喹啉生物碱，来源于加勒比海被囊动物红树海蛸。已知曲贝替定可减少多种转录因子的 DNA 结合，包括 FUS-DDIT3、EWSR1-WT1 和 EWSR1-FLI1。它不影响 FUS-DDIT3 的转录，但已被证明可以解离它，从而通过 C/EBP 激活分化级联来去除分化块。FUS-DDIT3 以 C/EBPβ 依赖性方式激活 NF-κB 控制的细胞因子，调节免疫基因。对异种移植 MLPS 模型和患者肿瘤进行的研究发现，生长因子和促炎细胞因子（如 PTX3、VEGF、CXCL8、CCL2 和 IL-6）的表达增加。研究表明，曲贝替定治疗可降低这些表达和产生，这可能会改善肿瘤微环境。因此，曲贝替定似乎会影响 FUS-DDIT3，这已被确定为 MLPS 中一个有前途的治疗靶点。

Forni C 等人进行了一项研究，旨在确定曲贝替定在 MLPS/RCLPS 中活性的分子机制，他们发现，在表现出 FUS-CHOP 融合的细胞系和 MLPS 患者中，曲贝替定通过诱导一连串事件，激活分化。他们得出结论，MLPS 中 FUS-DDIT3 融合蛋白表现出与曲贝替定的特定相互作用，恢复正常的脂肪母细胞分化。开展了曲贝替定治疗局部晚期MLPS的II期临床试验，主要终点是病理完全缓解。13% 的患者获得病理完全缓解，52% 的患者获得中度缓解，24% 的患者获得部分缓解。

基于 Demetri 等人开展的多中心 3 期试验，曲贝替定被批准用于经治晚期 LPS。该研究比较了曲贝替定和达卡巴嗪在既往接受过蒽环类药物和至少一种全身治疗的晚期脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤患者中的效果，发现曲贝替定组的无进展生存期（PFS）较优。2007 年，基于Demetri 等人进行的试验，曲贝替定在欧洲获批。一项随机 3 期试验显示，与达卡巴嗪相比，接受曲贝替定治疗的患者 PFS 较优，美国于 2015 年批准曲贝替定的使用。

艾立布林

甲磺酸艾立布林是海洋来源的合成软海绵素B 的大环酮类似物，通过与细胞中的微管相互作用，参与细胞周期阻滞和肿瘤抗增殖效果。艾立布林的抗增殖效果通过独特的微管蛋白靶向机制介导，通过结合β-微管蛋白上的特定位点进行微管蛋白聚合。除了这些，艾立布林还参与肿瘤重塑、迁移和侵袭抑制以及上皮-间充质转化的逆转。Funahashi等人的研究表明，在更有效的微环境中，艾立布林诱导的肿瘤血管系统重塑效果可以通过去除肿瘤内部缺氧来降低肿瘤的侵袭性。由于其逆转侵袭性特性的能力，艾立布林可能具有临床益处。

Schöfski 等人关于艾立布林和达卡巴嗪的 III 期试验比较了用于晚期平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤患者的总生存期，发现艾立布林组的中位 OS 优于达卡巴嗪组。晚期/转移性 DDLPS 和 PLPS 患者的 OS 差异具有统计学意义，但 MLPS/RCLPS 则没有。这些 III 期研究导致艾立布林获批用于既往接受过蒽环类药物的转移性 LPS 患者。

酪氨酸激酶受体抑制剂（TKI）

酪氨酸激酶受体是激素、细胞因子和生长因子的高亲和力细胞表面受体家族，在肿瘤发展、血管生成和转移中起着至关重要的作用。通常，细胞外配体结合稳定受体二聚化，从而触发细胞内信号通路。特别是在STS中，这些受体的过表达使其成为癌症治疗的潜在靶点。培唑帕尼、舒尼替尼、伊马替尼、瑞戈非尼、索拉非尼和达沙替尼等 TKI 是有前途的新治疗选择，目前用于 STS 正处于不同试验阶段。

培唑帕尼是一种最近获批的新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶向血管内皮生长因子（VEGF）1、2 和 3、KIT 和血小板衍生生长因子（PDGF）。欧洲癌症研究与治疗组织-软组织和骨肉瘤组开展了一项培唑帕尼 II 期研究，纳入了脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤和其他符合条件的 STS 。该研究显示，培唑帕尼在晚期 STS 患者中耐受性良好，在经治符合条件的 STS 患者中也显示出抗肿瘤活性，但在脂肪肉瘤中则不然。因此，在第一阶段之后停止了招募。此外，进行了评估培唑帕尼在晚期 LPS 患者中活性的试验，尽管其在 LPS 中的作用尚不清楚。

索拉非尼是一种口服多靶点 TKI，具有抗 VEGF 1、2 和 3、PDGF、KIT、B-Raf、C-Raf 和 FMS 样酪氨酸激酶 3 活性。Von Mehren等人进行了索拉非尼治疗晚期STS（包括LPS）的II期试验。患者接受索拉非尼治疗，剂量为400mg每天两次。该试验显示，在这种剂量和方案下，索拉非尼在所有 STS 类型中都未导致 RECIST 缓解。瑞戈非尼是另一种口服酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管生成、抗基质和抗肿瘤特性，目前正用于或研究用于各种癌症类型，如转移性结直肠癌、肾细胞癌、肝细胞癌和胃肠道间质瘤。一项随机、双盲 II 期试验显示，瑞戈非尼用于 STS 患者，在 LPS 队列中，与安慰剂相比，瑞戈非尼没有达到改善 PFS 的主要终点（根据 RECIST），但它在非脂肪细胞 STS 中表现出抗肿瘤效果并改善了 PFS。

其他多靶点TKI，包括舒尼替尼和达沙替尼，在LPS中显示出轻微的效果。有研究探索了多靶点受体 TKI 的使用，在各种 STS 中显示出有希望的结果。然而，它们在脂肪肉瘤治疗中的应用尚不清楚。其他一些 TKI，如sitravatinib、尼达尼布和阿昔替尼，治疗 LPS 患者的 II 期试验结果正在等待。

CDK4抑制剂

CDK4过表达是ALT/WDLPS和DDLPS发生发展的驱动因素之一。CDK4 通过视网膜母细胞瘤（Rb）蛋白的磷酸化失调来促进细胞周期进程。已知 CDK4 抑制剂可诱导细胞周期停滞，降低 MDM2 表达（一种负 P53 调节因子），最终导致细胞衰老。多项研究表明，在 LPS 中，CDK4 缺失与预后良好相关。多种CDK4抑制剂目前正处于临床试验的不同阶段，在不久的将来可用于LPS治疗。

哌柏西利（PD0332991）是一种 CDK4 和 CDK6 抑制剂，获批用于晚期乳腺癌治疗，并已被证明可在 CDK4 过表达的 LPS 细胞中诱导细胞周期停滞。它可以通过选择性抑制肿瘤表达的 CDK4 和 CDK6 来诱导衰老。Dickson 等人开展了一项开放标签 II 期试验，探索PD0332991在晚期 WD/DDLPS 患者中的安全性和有效性。该研究纳入了 48 例患者，其中 44 例存在 CDK4 扩增，在这 44 例患者中，41 例为 Rb 阳性。该研究显示，PD0332991治疗与较好的 PFS 率相关，提示 CDK4 抑制剂在晚期 ALT/WDLPS 和 DDLPS 亚型中具有有利作用。Dickson 等人的 II 期临床试验纳入了 60 例 WD/DDLPS 患者接受PD0332991治疗。结果很有希望，一例患者完全缓解。该试验显示，12 周无进展率为 57.2%，中位 PFS 为 17.9 周。

除哌柏西利外，目前正在探索另外两种 CDK 抑制剂用于 LPS 治疗：瑞波西利和阿贝西利。瑞波西利具有完整 Rb 蛋白的临床前模型中抑制生长。瑞波西利用于 LPS 的 I 期试验显示，8 例患者超过 6 个月无进展，43 例患者最佳反应为病情稳定的，3 例患者达到部分缓解。阿贝西利是一种更新、更强大的 CDK4 抑制剂，其 II 期试验在晚期进行性 DDLPS 患者中进行，产生了良好的 PFS（76%）和客观缓解率，毒性可控。临床研究正探索阿贝西利作为单药或与 MDM2 或 mTOR 抑制剂联合治疗 WD/DDLPS。

MDM2抑制剂

MDM2/E3泛素蛋白连接酶是抑制因子 p53 的拮抗剂。MDM2 扩增导致 p53 失活，最终导致细胞周期停滞和凋亡抑制。MDM2 扩增通过 P53、HBP1 和其他此类蛋白的泛素化和蛋白酶体降解影响发育，揭示了 MDM2 在基因组不稳定中的作用。LPS 的临床前模型已经使用多种不同化学类别的药物进行了不同的治疗，这些药物能够与 MDM2 结合，然后干扰其 p53 相互作用，上调 p53 介导的效应。

p53-MDM2 相互作用被 nutlins 显著抑制，nutlin 是 Vassilev 等人发现的一类咪唑啉剂，可与 p53 口袋的 MDM2 结合，恢复 p53 功能。Ray-Coquard 等人进行了口服 MDM2 拮抗剂 RG7112 在 WD/DDLPS 患者中的首次临床研究。该研究入组了 20 例可治疗的局部 LPS 患者，在术前新辅助治疗中接受了三个 28 天周期的 RG7112。RG7112似乎在所有患者中耐受性良好。对切除肿瘤的进一步分析显示 KI67 阳性细胞中 p53 基因的恢复和下游 p21 的表达。进行 TUNEL 分析以检测凋亡 DNA 片段化，显示 MDM2 拮抗剂治疗中凋亡细胞增加。

de Jonge等人进行了MDM2抑制剂SAR405838的首次人体I期试验，仅纳入DDLPS亚型患者。SAR405838在晚期实体瘤患者表现出可接受的安全性：32 例患者获得疾病稳定和相应的 3 个月 PFS 率。MK-8242是另一种MDM2抑制剂，其I期试验在47例经治LPS患者中进行，3例达到部分缓解，31例疾病稳定。27 例患者的中位 PFS 大于 6 个月。Bauer 等人进行了 DS-3032B（一种 MDM2 抑制剂）用于 WD/DDLPS 患者的 1 期试验。在入组的 94 例患者中，43% 的 WD/DDLPS 患者在 28 天的周期中口服 DS-3032b。在 DDLPS 患者中观察到部分缓解。该研究得出结论，DS-3032b 在间歇给药时具有可接受的安全性。其他几类 MDM2 抑制剂，包括 JNJ-26854165 和 CGM097，正在探索中。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）激动剂

PPAR-γ是对末端脂肪细胞分化至关重要的基因转录的调节因子。因此，在未分化的脂肪瘤（如 DDLPS 和 MLPS）中，PPAR-γ 是一个理想的靶点。为了调节参与末端脂肪细胞通路的脂肪细胞特异性基因转录，PPAR-γ 与类视黄醇 X 受体产生异二聚体复合物。在人LPS细胞中PPARγ激动剂（曲格列酮、罗格列酮和efatutazone）体外激活PPAR-γ已被证明可诱导正常前脂肪细胞的终末分化，从而成为一个有吸引力的靶点，特别是在DDLPS、MLPS和PLPS亚型中，这涉及将它们恢复到分化良好的状态，疾病进展更惰性。

临床前研究表明，PPAR激动剂可以诱导脂肪肉瘤肿瘤细胞的终末分化，提示PPAR通路的启动可以克服这些肿瘤中的分化阻滞。Demetri 等人进行了一项诱导实体瘤分化的临床试验，将 PPAR-γ 配体曲格列酮用于晚期 LPS。该研究发现肿瘤细胞中脂质积累增加，PPAR-γ mRNA 和其他参与脂肪细胞分化的 mRNA 转录物的表达增加，以及 Ki-67 表达显著降低。第三代噻唑烷二酮 PPAR 激动剂efatutazone 治疗MLPS的 I 期研究显示，一名患者部分缓解持续 23 个月。其用于晚期 MLPS 患者的单臂 II 期试验正在进行中（NCT02249949）。

Exportin 1（XPO1）抑制剂

Exportin 1 是几种蛋白质的核输出介质，这些蛋白质中，许多具有肿瘤抑制功能，在包括 LPS 在内的多种癌症类型中过表达。塞利尼索是选择性XPO1抑制剂，Garg等人关于塞利尼索在体外和体内对LPS细胞的活性的研究发现，Exportin-1在脂肪肉瘤肿瘤样本和细胞系中高度表达。此外，敲低内源性exportin-1 在 LPS 细胞中诱导细胞周期停滞和凋亡。Gounder等人的IB期临床试验探索了塞利尼索用于骨或STS患者。在 52 例可评估患者中，无人获得客观缓解（根据RECIST），17 例表现出持久（≥4 个月）疾病稳定，包括 7/15 例（47%）DDLPS亚型患者。一项安慰剂对照 II/III 期试验正在评估塞利尼索与安慰剂用于DDLPS（NCT02606461）。该临床试验的 II 期阶段表明，与安慰剂相比，塞利尼索组的 PFS 延长，这导致临床试验扩展到目前正在进行的 III 期。

免疫疗法

创新免疫疗法在软组织肉瘤，尤其是在 LPS 中的的有效性，正处于早期阶段。目前，免疫疗法，包括免疫检查点抑制剂（ICI）、过继性细胞疗法和癌症疫苗已在 LPS 各亚型中得到探索。大多数免疫研究集中在表达多种癌症睾丸抗原（CTA）的MLPS亚型。CTA 在 PLPS 中很少表达，而在与滑膜肉瘤和 MLPS 等易位相关的肉瘤中表达要高得多。在高度免疫原性的 CTA 中，NY-ESO-1（纽约食管鳞状细胞癌-1）在 90-100% 的 MLPS 患者中弥漫性表达。关于 NY-ESO-1 的各种研究正在进行中，使用双克隆抗体或修饰的 T 淋巴细胞（T 细胞受体疗法）或细胞毒性化疗。这些研究主要旨在通过细胞毒性 T 淋巴细胞以及辅助免疫机制进行攻击。由于 MLPS 表达高水平的 NYESO-1 抗原，被认为是适应性 T 细胞疗法进一步研究的主要候选者。MAGEA4 是另一种 CTA，在约 67.7% 的 MLPS 中表达，其 II 期试验正在进行中，探索在 MLPS 和滑膜肉瘤患者中靶向 MAGEA4 的特异性肽增强亲和力受体（SPEAR）T 细胞。其他在 MLPS 中通常表达的 CTA 包括 CTAG2 和 PRAME。

免疫检查点抑制剂，尤其是抗 PD1/PD-L1 抗体，在 DDLPS 中表现出抗肿瘤活性。关于STS中PD-L1的研究表明，DDLPS细胞系表现出高水平的PD-L1表达，PD-L1表达水平低于1%的患者的无复发生存率和总生存率明显较低。研究还揭示了 IFN-γ介导 PD-L1 表达，从而建议使用联合疗法治疗 DDLPS。在LPS 中使用肿瘤浸润淋巴细胞疗法的临床前研究已成功生长和扩大肿瘤反应性和肿瘤浸润淋巴细胞，但尚未进行临床试验。

总 结

LPS 是最常见的 STS 亚型之一，表现出相当大的组织学异质性。LPS 是一种罕见的疾病，由于其复发率较高，通常是致命的。适当的分型、分期和分级对于指导正确的治疗方法至关重要。尽管这些亚型具有一些共同特征，但治疗策略因组织学、部位、特异性致癌驱动因素和临床行为而异。在这些LPS亚型中，PLPS不具有可识别的分子特征，因此其治疗较为困难。确定PLPS肿瘤发生背后的分子和遗传途径是具有挑战性，目前正在进行相关研究。最近，已经开发了几种靶向药物，这可能会增加全身治疗方案的数量。在 ATL/WDLPS 和 DDLPS 中，一些研究发现了对当前可及的治疗方法和化疗药物的反应。目前为止，LPS治疗策略（组织学特异性或广泛标准疗法）由于这些肿瘤的异质性，尚未得到充分发展。在过去的几年中，已经对LPS患者进行了大量的临床试验，评估靶向多种治疗通路的新型药物的使用。一些具有不同分子靶点的全身性药物已显示出有希望的初步结果，临床结果有望改善。尽管这些试验提供了更好的评估，但这种疾病的罕见性对这些临床试验的入组率有影响，降低了这些研究的有效性。基于这些事实，本综述试图强调LPS的亚型特异性分子特征以及目前可及和开发中的治疗的意义。

参考文献：

M S A, K C, Bhargavan RV, Somanathan T, Subhadradevi L. An overview on liposarcoma subtypes: Genetic alterations and recent advances in therapeutic strategies. J Mol Histol. 2024 Jun;55(3):227-240. doi: 10.1007/s10735-024-10195-4. Epub 2024 May 2. PMID: 38696048.