FcRn：征战自免市场再掀浪潮

2024年7月25日，Argenx发布二季度财报，FcRn靶向Efgartigimod二季度销售额4.78亿美元，同比增长78%，环比增长20%。受到Efgartigimod销售加速放量的影响，二季度Argenx实现盈利2900万美元，一举扭亏为盈！一时间，自免领域后起之秀靶向FcRn药物研发再次引发广泛关注。

关于FcRn靶点

1972年，Jones等首次在新生大鼠肠道发现转运母体IgG给新生儿的受体，新生儿Fc受体（Neonatal Fc receptor, FcRn）由此命名而来。

FcRn是一种重要的膜蛋白，属于主要组织相容性复合体（MHC）家族。FcRn在多个生理过程中起着关键作用，特别是在免疫系统和抗体的转运方面。在啮齿动物和人类中，FcRn的作用方式略有区别：在啮齿动物哺乳期，幼崽近端小肠上皮细胞上的FcRn将母体乳汁中的IgG转运到血液循环中；而在人类妊娠期，表达于合胞滋养层细胞的FcRn将母体血液循环中的IgG转运到胎盘绒毛内的胎儿毛细血管中。

此外，在调控成人血清IgG和白蛋白半衰期方面发挥关键作用。FcRn在体内许多组织的上皮细胞、内皮细胞及多种免疫细胞中广泛表达，可保护IgG和白蛋白免受溶酶体途径降解，促进再循环利用，延长了IgG的半衰期（约21天），维持血清中IgG和血清白蛋白的浓度。

FcRn与IgG之间的相互作用是pH依赖性的，在酸性条件下（pH<6.5），Fc段与FcRn以高亲和力结合，在中性及弱碱性条件下（pH=7.4）发生解离。因此，在酸化的内体中，IgG能与FcRn有效结合形成IgG-FcRn复合物，并跟随FcRn被转运至细胞膜表面，然后在细胞外血液的微碱性环境中解离，被重新释放到血液循环中。

图2. FcRn介导的IgG和血清蛋白再循环

FcRn结构

与其他的Fc受体不同，FcRn结构与MHC I类分子类似，是由一条α重链(由FCGRT基因编码)和一条β2-微球蛋白(β2m)所组成的异源二聚体。其重链由三个细胞外结构域（α1、α2和α3）、一个跨膜区和一个细胞质尾部组成，与细胞外β2m轻链非共价连接。

图3. d为FcRn与两个配体（IgG和白蛋白）在重链的相反面结合时的相互作用

FcRn与药物研发

利用FcRn转运保护机制开发药物

目前，利用FcRn介导IgG和白蛋白再循环的原理，来延长治疗性抗体的半衰期，减少给药频率，已成为新一代治疗性抗体的主要领域之一。目前的主要思路是将药物与IgG的Fc或者白蛋白进行融合，或者将药物与经提升FcRn结合力改造的Fc/白蛋白进行融合，从而改善药代动力学。

靶向FcRn的药物开发

干扰Fc与FcRn的相互作用可降低血清IgG水平，从而治疗重症肌无力、特发性血小板减少性紫癜等自身免疫性疾病。影响Fc与FcRn作用的另一种方法是以过量外源性"无害" IgG饱和血清中的FcRn，从而使血清中的内源性IgG降解。然而，降低内源性致病性IgG血清滴度的更直接方法是通过单克隆抗体特异性阻断FcRn的Fc结构域。有报道称，一种针对FcRn重链的单克隆抗可以减轻重症肌无力大鼠的疾病症状。另外，还可使用重组IgG的Fc段以高亲和力结合循环中的FcRn，从而导致非结合的内源性IgG降解，改善相关免疫性疾病。基于此，特异性小分子或多肽抑制剂可能是更有潜力的选择。

靶向FcRn药物梳理

靶向FcRn的药物，并不像其他常规靶点一样将FcRn作为治疗干预的直接靶点，而是利用其细胞药物传递的优势，被称为可将所有自身免疫性疾病一网打尽的"革命性疗法"，具备极高的潜力。

目前，全球已有两款FcRn单抗获得FDA批准上市：艾加莫德（efgartigimod）和rozanolixizumab，均已获批gMG适应症。

Efgartigimod于2021年12月获批上市，用于治疗抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的成人全身性重症肌无力（gMG)，为全球首款FcRn靶向药，其分子设计为Fc突变体。Efgartigimod已经在gMG、ITP（静脉注射版）获得成功，同时也在拓展多个自免适应症。

艾加莫德商业化前景良好，2022年上市第一年销售额便突破了4亿美元，2023年更是达到11.9亿美元。7月25日，Argenx发布Q2财报，Efgartigimod Q2销售额为4.78亿美元，同比增长78%！受到该药物销售加速放量的影响，Argenx Q2实现盈利2900万美元，扭亏为盈！

Rozanolixizumab是一种高亲和力的FcRn人源化单克隆抗体，已经在全球进展至3期临床研究阶段，并在2023年5月获得FDA批准上市！

目前进展靠前的在研FcRn药物具体信息总结如下：

小结

FcRn 靶点抗体类药物开发的适应症除了全身型MG，还包括慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、免疫性血小板减少症、肌炎、新生儿溶血性疾病、膜性肾病、甲状腺相关性眼病等自身免疫病。

总之，国内拥有庞大的自身免疫疾病人群，免疫疾病治疗需求快速增长，市场提升空间巨大，当下，火热的自免药物领域暗流涌动，以艾加莫德为代表的拥有独特的作用机制的FcRn拮抗剂正崛起。

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