单免疗效欠佳？“免疫王炸”组合让癌症患者生存率飙升41.6%

近年来，免疫治疗在各癌种中崭露头角，然而随着临床研究与应用的不断深入，国内外专家学者发现，单靠免疫治疗药物，尤其是针对单一免疫检查点的治疗，可能不足以全面控制肿瘤进展，患者临床获益有限。

在这样的背景下，双免疫疗法、联合免疫细胞治疗等创新治疗策略正迅速崛起，并展现出令人鼓舞的前景，有望为广大患者带来更为广泛且深远的生存获益。

双免疫协同增效，疾病进展风险降低68%

双免疫疗法即为结合了两种免疫检查点抑制剂的治疗方法，目前常用的是抗PD-1单克隆抗体和抗CTLA-4单克隆抗体，共同使用来增强免疫系统的抗癌能力。

PD-1单抗（解除对T细胞的抑制）：癌症患者体内的T细胞在战斗一段时间后，会在表面上产生一种名为PD-1的蛋白质，以避免因过度活跃而对正常组织造成误伤。而癌细胞会通过其表面的PD-L1这块"伪装布"，与T细胞上的PD-1结合，让T细胞误以为应该停止攻击。PD-1单克隆抗体的作用就是移除癌细胞的"伪装布"，解除对T细胞的抑制，恢复它们对癌细胞的攻击力。

• CTLA-4单抗（激活信号放大器）：在T细胞刚刚被唤醒、准备投入战斗的初始阶段，有一种叫CTLA-4的蛋白质会暂时阻止T细胞全速前进。它与抗原呈递细胞上的B7分子结合，就像堵住了发出冲锋号角的喇叭。而抗CTLA-4单克隆抗体则能解除这种"刹车"，让T细胞在启动阶段就能更快更强地激活。

• 目前，双免疫疗法在肿瘤治疗领域进展迅速，其应用范围广泛覆盖了黑色素瘤、肾细胞癌、胸部肿瘤及消化道肿瘤等多种类型的癌症，为肿瘤患者提供了新的治疗思路。

• 2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，来自荷兰癌症中心的Christian U. Blank教授进行了III期NADINA试验（NCT04949113）结果汇报。

• NADINA研究是首个在黑色素瘤中评估新辅助检查点抑制剂疗法的研究，也是首个在任何实体肿瘤中不含化疗的新辅助检查点抑制剂组合的III期研究。

• 该试验纳入了423例既往未接受过免疫或靶向治疗可切除的III期黑色素瘤患者，患者被随机分配至新辅助治疗组（A组）和辅助治疗组（B组）。

• A组患者（212例）在术前接受2个周期的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗新辅助治疗，随后接受TLND（治疗性淋巴结清扫术）。

• B组患者（211例）接受TLND后，接受1年纳武利尤单抗辅助治疗±辅助放疗。该研究的主要终点为无病生存期（EFS）。



新辅助治疗组和辅助治疗组的EFS



BRAF突变和BRAF野生型患者的EFS

中位随访时间为9.9个月时，A组发生的EFS事件明显少于B组（28例 vs 72例），对比辅助治疗，新辅助免疫治疗可降低疾病进展风险68%；A组预估12个月EFS率相较于B组高出26.5%（83.7% vs. 57.2%）。

另外，经临床评估后，新辅助治疗组中59%的患者达到MPR（主要病理学缓解，定义为肿瘤残留≤10%），其中包括47.2%的病理完全缓解（pCR）和11.8%的接近病理完全缓解（near-pCR），2.4%的患者在手术前有进展，5.2%的患者未报告。根据病理反应分组，MPR、pPR和 pNR 的12个月RFS率分别为95.1%、76.1%和57.0%。

109例患者证实：NK细胞可提升PD-1的反应率，肿瘤缓解率翻倍

在探索提高免疫治疗药物疗效的路上，科学家发现NK细胞可提升PD-1的反应率，增强抗癌效果。2020年5月，国际顶级期刊《The Journal of Clinical Investigation》上发表了一个关于加NK细胞治疗联合PD-1（派姆单抗，K药）治疗的晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者的研究结果。

《The Journal of Clinical Investigation》截图

该研究共招募109例PD-L1高表达非小细胞肺癌患者，随机分为A组（55例）接受NK细胞联合PD-1、B组（54例）仅接受PD-1治疗。研究数据显示，这一联合治疗策略为患者带来显著的临床获益，主要有以下3方面：

1、总生存期显著延长



两组患者的OS分析情况

• A组患者的平均总生存期（OS）为

15.5个月

• ，比B组患者更长。在所分析的所有亚组中均一致观察到A组患者接受联合治疗的益处。

2、无进展生存期显著延长

A组患者的中位无进展生存期（PFS）为6.5个月，优于B组患者。在所分析的所有亚组中，都始终观察到A组患者接受联合治疗的益处。PD-L1 TPS为50%或更高的A组患者的中位PFS为7.0个月，比相应的B组患者更长。

3、客观缓解率翻倍



入组患者的肿瘤反应数据

A组的总客观缓解率（ORR）为36.5%，明显优于B组的18.5%。

4、其它方面获益

• 免疫功能提高：联合治疗后，A组淋巴细胞，特别是NK细胞的积累显著增加，且Th1细胞因子（包括IL-2，TNF-β和IFN-γ）水平显著增加。

• 肿瘤标记物明显下降：与B组相比，联合治疗后A组的CEA，Cyfra05-21和CA1水平显著降低。

• 预后较好：血液中CTC的数量是一个强有力的预后因素，与B组相比，A组的联合治疗方案治疗后血液循环肿瘤细胞（CTC）显著减少 。CTC的减少提示患者预后较好，复发转移率较低。

SNK01疗法I/IIa 期：PD-1联合NK细胞治疗，晚期耐药患者生存率有效提升41.6%

• 2022年世界肺癌大会（WCLC）上，公布了SNK01（一款自体NK细胞疗法）联合PD-1治疗（派姆单抗）非小细胞肺癌为期2年的随访数据，其论文发表在《Thoracic Cancer》上。



《Thoracic Cancer》截图

2019年2月至2020年3月期间，共纳入20例（13例男性，7例女性）既往接受一线铂类药物治疗失败的NSCLC患者，且PD-L1肿瘤比例评分≥1%。研究人员将这些患者随机分为3组，即派姆单抗单药治疗组（6例）、派姆单抗+SNK01低剂量组（2×10^9个细胞）、派姆单抗+SNK01高剂量组（4×10^9个细胞）。中位随访时间为30个月，主要得出以下临床数据：



派姆单抗+SNK01治疗组和派姆单抗单药治疗组的PFS和OS

NK细胞联合治疗带来显著临床获益，生存率显著提升41.6%。数据显示，联合治疗治疗组的2年OS率为58.3%，而派姆单抗单药组则为16.7%。另外，选择高剂量NK细胞治疗，患者获益更多。在联合治疗组中，低剂量SNK01组的2年生存率为50%，高剂量SNK01组为66.7%。



派姆单抗+高剂量和低剂量 SNK01组的PFS和OS

数据显示，联合治疗组的中位PFS比派姆单抗单药治疗组更长。此外，在联合治疗组中，低剂量SNK01组的2年PFS率为16.7%，高剂量SNK01组的2年PFS率为33.3%。

小结

免疫治疗是当前抗肿瘤治疗的重要手段之一，而双免疫疗法、联合免疫细胞疗法等探索，为患者提供了更全面的抗肿瘤效应，可能使患者获得更持久的生存获益。

随着科研探索的持续深化和临床实践的广泛积累，相信免疫疗法领域将通过不断优化治疗策略，迎来更加精细化、高效且安全的治疗方案，为更多类型的癌症患者提供更多个性化的治疗选择，进一步提升治疗效果，延长生存期，并改善生活质量。

参考资料：

[1]Citation：J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA2)；DOI：10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA2；Abstract #LBA2

[2]Lin, Mao et al. "Pembrolizumab plus allogeneic NK cells in advanced non-small cell lung cancer patients." The Journal of clinical investigation vol. 130,5 (2020): 2560-2569. doi:10.1172/JCI132712

[3]Park HJ,et al.Two-year efficacy of SNK01 plus pembrolizumab for non-small cell lung cancer:Expanded observations from a phase I/IIa randomized controlled trial. Thorac Cancer. 2022 Jul;13(14):2050-2056.

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