后修美乐时代艾伯维战略：抬升后浪+深耕炎症性肠病

来源：药渡

撰文：哥哈骎

在修美乐走下药王宝座并且市场独占结束之后，艾伯维顺利度过"修美乐专利悬崖"危险期了吗？从目前的情况来看可能是这样的。

01 修美乐式微，两款自免疫PIP药物崛起

修美乐的销售额2022年之后销售额出现下滑，在2023年多款生物类似药上市的情况下，修美乐的2023年销售从一年前的216.5亿美元骤降至145.75亿美元，同比下降32.6%。尽管如此，艾伯维在2024年第一季度仍然实现了123.1亿美元的销售业绩，同比增长0.7%。可以说从成绩来看艾伯维已经顺利度过了修美乐专利悬崖挑战。在修美乐2024年第一季度销售额同比下降35.9%的"血雨腥风"面前，艾伯维的两款新支柱资产Skyrizi和Rinvoq异军突起，分别在2024年第一季度为艾伯维实现了20.1亿美元和10.9亿美元的销售收入，而且同比增长分别高达47.6%和59.3%。正是这两款药物擎起了艾伯维的后修美乐时代的大旗。

Skyrizi（risankizumab）可被视为修美乐的"后浪"。这款单抗药物治疗斑块型银屑病、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎或克罗恩病，这些自免疫疾病都是修美乐覆盖的适应症。Skyrizi 靶向白介素 23 (IL-23)，这个蛋白质负责引起炎症。Skyrizi 通过附着和阻断 IL-23来帮助减少炎症，从而改善这些疾病的症状。艾伯维从Skyrizi生命周期的开始就注意开发皮下注射制剂。Skyrizi 作为皮下注射剂用于治疗斑块型银屑病和银屑病关节炎。对于溃疡性结肠炎和克罗恩病，在诱导期以静脉输注形式给药，然后以皮下注射形式维持剂量。

同修美乐类似的是，针对自免疫疾病的Skyrizi也逐渐展露出了PIP (pipeline-in-a-pill，自带管线药物)的气质。从2019年4月获批中重度斑块型银屑病以来，Skyrizi已经获得了总共四次FDA监管批准。最近的一次是在2024年6月18日针对溃疡性结肠炎的批准，使其成为第一个被批准用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病这两种主要炎症性肠病的IL-23抑制剂药物。美国有超过 100 万人患有溃疡性结肠炎，最新的批准为 Skyrizi 开辟了一个相当大的市场。相信随着其它临床研究的不断进展，Skyrizi也会像前辈修美乐那样"一剑能挡百万敌兵"。

艾伯维的另一款超重磅炸弹Rinvoq（upadacitinib）从模态上不同于修美乐和Skyrizi，是一款小分子药物。与修美乐和Skyrizi相同的是，Rinvoq也是一款PIP药物，自从2019年8月首次获批以来，已经先后七次获得FDA监管批准。适应症覆盖类风湿性关节炎、银屑病关节炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、强直性脊柱炎、非放射学中轴型脊柱关节炎。Rinvoq是一种 Janus 激酶（JAK）口服抑制剂，阻断 JAK-STAT 信号通路中 Janus 激酶的活性，该信号通路是一种细胞内通路，在促炎细胞因子的释放中发挥着重要作用，这些细胞因子会刺激自免疫疾病中的炎症症状。

02 艾伯维深耕IBD市场

尽管Skyrizi和Rinvoq的强势崛起弥补了修美乐造成的"亏空"，但艾伯维仍然不敢懈怠地继续深耕自免疫疾病，尤其是炎症性肠病（IBD）领域。这一点从他们收购Celsius Therapeutics和其主要候选药物CEL383的交易中可见一斑。

艾伯维6月27日宣布以2.5 亿美元收购Celsius Therapeutics。后者是一家位于美国马萨诸塞州剑桥的私人控股公司，最近刚刚完成CEL383 的 I 期研究。

CEL383是Celsius的第一个临床候选药物，是一种针对髓样细胞触发受体1（TREM1，Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 1）的单抗。TREM1是一种表达在单核细胞和中性粒细胞等髓系细胞表面的受体。在先天免疫反应中扮演着重要角色，特别是在炎症反应和感染过程中。TREM1通过与其配体结合，激活下游信号通路，增强炎症细胞的反应。这包括促进炎症性细胞因子的释放，如TNF-α、IL-6和IL-1β。TREM1在感染和炎症过程中，调节免疫系统的反应强度，从而帮助身体抵御病原体。TREM1的过度激活与多种炎症性疾病有关，如败血症、肺炎、炎症性肠病等。它也被认为在一些慢性炎症性疾病和自身免疫性疾病中发挥作用。

在临床前试验中，CEL383 已被证明可以抑制 TREM1 信号传导，降低与炎症状况具有高度临床相关性的多种炎症介质的水平，例如 TNFα 和 IL23。Celsius还确定了 TREM1 通路依赖的生物标志物，这可能有助于为溃疡性结肠炎和克罗恩病的患者选择精确的方法。

艾伯维表示，收购Celsius表明了艾伯维致力于提高患者护理标准的目标。艾伯维宣称，他们在努力加深对疾病驱动因素的了解，并寻找新的靶点，提供更个性化的免疫疾病治疗方法。通过业务发展投资产品线和外部机会是艾伯维实现这一目标的策略之一，凭借企业和项目购买的方式开发新的作用机制和联合疗法。

艾伯维在成功度过修美乐悬崖挑战之后一直动作不断，除了最近Skyrizi的新适应症获批和收购Celsius之外，艾伯维近期还于与中国 FutureGen Biopharm 达成价值 1.5 亿美元的协议，获取FutureGen的靶向TL1A（肿瘤坏死因子超家族成员 15 的一部分）的临床前抗体候选药FG-M701的授权。

TL1A已经成为各大制药商关注的靶点。它在免疫调节和炎症反应中起着重要作用。TL1A主要通过与其受体DR3（死亡受体3）相互作用来发挥功能。TL1A与DR3结合后，激活下游信号通路，包括NF-κB和MAPK通路，促进T细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）等免疫细胞的活化和增殖。TL1A-DR3信号通路在多种炎症性疾病中被发现具有重要作用，如炎症性肠病、类风湿性关节炎和其他自身免疫性疾病。靶向TL1A或其受体DR3的抗体药物和小分子抑制剂正在开发中，可以减轻过度的免疫反应，治疗如克罗恩病、溃疡性结肠炎等炎症性肠病。

多家大型制药公司对于开发靶向TL1A的药物都表现出了强烈的兴趣，其中包括默沙东、罗氏、赛诺菲和Teva等。针对 TL1A 蛋白的治疗在过去一年多的时间里推动了多笔高额交易，包括2023 年默沙东以 108 亿美元收购 Prometheus Biosciences Inc.的交易。后者的TL1A 靶向药物PRA023目前处于溃疡性结肠炎的III期研究和克罗恩病的 II 期研究。2023年罗氏71亿美元收购Roivant 的子公司Televant的交易中也有TL1A靶向药物RVT-3101的身影。RVT-3101处于溃疡性结肠炎和克罗恩病的II期临床。艾伯维如今也加入了TL1A资产收购的行列中。

艾伯维将向 FutureGen 支付 1.5 亿美元的预付款现金和近期里程碑费用，FutureGen还可能从开发、监管和商业里程碑以及净销售特许权使用费中赚取高达 15.6 亿美元的收入。艾伯维没有提供 FG-M701 临床开发计划的细节，但表示该许可协议展现了艾伯维开发下一代自免疫疗法的愿景。

艾伯维的其他 IBD 候选药物包括 ABBV-618（一种治疗溃疡性结肠炎的 II 期 RIP1K 抑制剂）和 lutikizumab（一种治疗溃疡性结肠炎和化脓性汗腺炎的 II 期 IL-1a/1b 拮抗剂）。

03 艾伯维如此看重IBD市场的原因

之所以艾伯维如此看重IBD疗法的开发，是由其市场规模决定的。分析师预测，预计IBD市场将呈现强劲扩张的态势，市场体量将以5.5%的复合年增长率从2023 年的 199.1 亿美元增加到 2032 年的约 331.9 亿美元（图1）。

图1. 全球IBD市场发展走势预测。（图片来源：Towards Healthcare）

包括克罗恩病和溃疡性结肠炎在内的炎症性肠病的患病率在全球范围内呈上升趋势。这一趋势对医疗保健系统具有重大影响。造成这一增长的一个因素是西方饮食的消费，其特点是加工食品、精制碳水化合物和不健康的脂肪。这种饮食会对肠道微生物群产生不利影响，并改变对肠道细菌的免疫反应。例如在美国，超过 0.7% 的人口受到 IBD 影响，预计患病率将持续上升。

吸烟与克罗恩病有关，这可能是由于尼古丁对胃肠道免疫系统反应的影响所致。此外，久坐的生活方式与炎症性肠病等慢性疾病的关系越来越密切，而定期的体力活动可能有助于调节免疫系统并降低患炎症性肠病的风险。研究还表明，与农村地区相比，城市地区 IBD 患病率更高，这可能是由于城市化导致的环境因素或生活方式差异所致。

此外，儿童发病的 IBD 呈上升趋势，这非常令人担忧。据估计，到 2035 年，每 10 万名儿童中的 IBD 病例将从现在的13.9 例增加到18.0 例。

04 总结

艾伯维在后修美乐时代的发展战略非常清晰，除了尽量延续修美乐的市场份额之外，他们又开发出了两款pipeline-in-a-pill的后续产品。同时，他们将未来的发展重心设定在了市场迅速增长的IBD领域，通过收购企业和资产的方式开发具有新作用机制的自免疫药物，通过收购企业和资产的方式，艾伯维在IBD领域进行了战略性的扩展和投资。这些举措不仅有助于填补现有产品组合中的治疗空白，还提供了新药物发现和开发的机会。艾伯维在面对专利悬崖挑战时展现了卓越的战略敏锐性和行动力，通过多方面的战略部署，成功地进行了调整，维持了其在全球自免疫疾病市场的领导地位，并确保了持续的创新和增长。

参考文献

• Celsius Therapeutics Announces Initiation of Dosing in Phase 1 Clinical Trial of CEL383, an Anti-TREM1 Antibody for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease. Celsius Press Release. 03. 08. 2023.

• Haas, J. AbbVie Adds IBD Candidate In Deal With China's FutureGen. Scrip. 13. 06. 2024.

• Grogan, K. AbbVie Doubles Down In IBD With Skyrizi Ulcerative Colitis Approval. Scrip. 20. 06. 2024.

• DeArment, A. AbbVie Cranks Up Temperature In IBD Market With Celsius Buyout. Scrip. 28. 06. 2024.

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