二甲双胍与 PD-1 阻断剂协同抗癌

二甲双胍是一种常用于治疗2型糖尿病的药物，近年来也显示出潜在的抗癌作用。

最近，冈山大学的研究团队发现，二甲双胍和PD-1阻断药物联合使用可以有效改善肿瘤血管的状况。这种联合治疗有助于正常化肿瘤血管，从而更好地将免疫细胞输送到肿瘤区域，并增强抗肿瘤免疫反应。

研究表明，在4T1乳腺肿瘤模型中，二甲双胍和抗PD-1药物的组合显著增加了肿瘤中CD8+ T细胞和调节性T细胞（Treg）的比例。CD8+ T细胞是主要的抗肿瘤效应细胞，能够直接杀死癌细胞，所以增加CD8+ T细胞的数量可以增强免疫系统对肿瘤的攻击能力。调节性T细胞（Treg）在肿瘤环境中通常起到抑制免疫反应的作用，使免疫系统不能有效攻击肿瘤细胞。当CD8+ T细胞和Treg细胞的比例增加时，说明在肿瘤环境中，抗肿瘤效应细胞（CD8+ T细胞）相对更多，而抑制性细胞（Treg）相对较少。这种比例的改变意味着抗肿瘤免疫反应更强，因此创造了一个更有利于抗肿瘤免疫的环境，使免疫系统更有效地攻击和消灭癌细胞。

研究人员还发现，联合治疗通过增加血管壁细胞的覆盖率，改善了肿瘤血管内的血液流动。血管壁细胞也称为周细胞，是包裹在血管外壁的细胞。它们帮助保持血管的稳定性、弹性和正常功能，防止血管破裂或渗漏。当血管壁细胞覆盖率增加时，血管的结构更加完整和稳固，血液在肿瘤内的流动也会得到改善。良好的血液流动对于输送免疫细胞、药物和营养物质到达肿瘤部位至关重要。

另一个关键发现是VE钙粘蛋白的表达增加。VE钙粘蛋白作为连接内皮细胞的主要蛋白质，能够确保细胞之间形成牢固的连接，从而维持血管的正常功能。研究人员发现，当VE钙粘蛋白的表达增加时，肿瘤血管中葡聚糖的渗漏现象减少了。当葡聚糖渗漏减少时，说明血管的紧密连接得到加强，血管的结构更加健全。稳固的血管结构确保免疫细胞和治疗药物能够更有效地进入肿瘤区域，从而增强免疫治疗的效果。

此外，研究发现联合治疗诱导了高内皮微静脉样结构的形成，并增加了VCAM-1（血管细胞黏附分子-1）的表达。高内皮微静脉（HEV）是一种特殊的血管结构，通常存在于淋巴结中，它们具有较高的内皮细胞，这些细胞的形状和功能有助于免疫细胞的迁移。而VCAM-1是一种在内皮细胞表面表达的分子，它在帮助免疫细胞粘附和穿过内皮屏障方面起着关键作用。当VCAM-1的表达增加时，更多的免疫细胞能够有效地黏附在血管内皮细胞上，并穿过这些细胞进入肿瘤微环境。

小鼠实验显示，在联合治疗中对肿瘤血管正常化起主要作用的是CD8+ T细胞。当小鼠体内的CD8+ T细胞被清除时，联合治疗对血管正常化的效果消失。进一步研究发现，CD8+ T细胞通过产生干扰素γ（IFNγ）来促进血管正常化。当使用抗体阻断IFNγ时，血管改善的效果也消失了。

总的来说，这项研究表明，二甲双胍通过CD8+ T细胞和IFNγ介导的肿瘤血管正常化，增强了PD-1阻断药物的疗效。这为改善免疫细胞递送和增强抗肿瘤免疫反应提供了新途径，但还需要进一步研究来探索二甲双胍作为癌症辅助治疗的潜力。

参考文献：

Tokumasu M, Nishida M, Zhao W, et al. Metformin synergizes with PD-1 blockade to promote normalization of tumor vessels via CD8T cells and IFNγ[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2024, 121(30): e2404778121.

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