不同ATG产品可显著影响移植后GVHD发生和患者长期生存

2024年4月14-17日，第50届欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）年会将于英国格拉斯哥正式举行，来自世界各地的数千位专家学者将汇聚一堂，共同分享血液与移植领域国际前沿进展，医脉通也将带领大家直击大会现场，持续追踪大会资讯。

移植物抗宿主病（GVHD）作为异基因造血干细胞移植后的主要并发症，发生率较高。数据显示，异基因造血干细胞移植患者中，中重度急性移植物抗宿主病（aGVHD）发生率为13％～47％1，而慢性移植物抗宿主病（cGVHD）发生率则高达30%-70%2。GVHD可导致多器官受累，增加感染风险，不仅影响患者生活质量，严重时还可导致患者死亡1-2。包含抗胸腺细胞球蛋白（ATG）的处理方案可降低GVHD发生，是预防GVHD的常用方案，其中以兔抗人胸腺细胞球蛋白（rATG）最为常用1。虽然ATG对于GVHD的预防疗效已经在众多研究中得到充分验证，但是不同品牌的ATG产品疗效是否存在差异仍未达成共识。而在本次EBMT大会中，来自波兰弗罗茨瓦夫理工大学的Jarosław Dybko教授分享了一项对两种常用ATG（rATG，即复宁 vs ATG-F）在降低GVHD发生率和提升患者长期生存方面的对比研究3。特邀高博医疗集团上海闸新/力泉医院医疗院长王椿教授对此进行精彩点评。

细微差异、深远影响不同ATG显著影响GVHD发生和患者长期生存

研究背景

尽管近年来免疫疗法取得了一些重要进展，但异基因造血干细胞移植仍然是血液系统疾病的重要治愈方式。ATG在预防GVHD方面的疗效已得到广泛验证，然而，不同ATG产品之间的疗效是否存在差异仍无统一意见，为此，本回顾性研究利用过往医疗数据，对于两种最常用的ATG制剂（rATG和ATG-F）之间的疗效差异进行了分析。

研究方法

研究共纳入87例接受无关供者异基因造血干细胞移植的白血病患者，其中40例接受含rATG+甲氨蝶呤+环孢素A/他克莫司方案以预防GVHD，剩余47例接受含ATG-F方案，其中85%的患者使用ATG-F+甲氨蝶呤+环孢素A/他克莫司方案。rATG组的中位随访时间为27个月，ATG-F组为16个月（表1）。两组患者中位CD34+细胞计数、年龄、性别比例以及供者巨细胞病毒（CMV）状态方面均无差异，排除了相关因素对于试验结果准确性的干扰。

研究结果

➤ rATG组与ATG-F组患者的总体aGVHD发生率、Ⅱ-Ⅳ级aGVHD发生率和aGVHD的中位发病时间无显著性差异。但是与ATG-F相比，rATG组的cGVHD发生率显著降低（7.5% vs 38.3%，p=0.001）(图1)。

➤ 在生存改善方面，两组患者5年总生存率无显著性差异（57.8% vs 59.0%，p=0.559），但rATG队列的3年无复发生存率（RFS）显著提升（55.2% vs 37.4%，p=0.036）（图2）。

结论

rATG在aGVHD预防和5年总生存改善方面与ATG-F相当，但在cGVHD预防和改善患者3年无复发生存方面更具优势。总体来讲，rATG可能是预防GVHD更有效的制剂。

专家视角、细致入微不同产品造成的疗效差异不可忽视

作为血液系统疾病的重要治愈手段，异基因造血干细胞移植近年来发展迅速，移植人数从2011年的2000人迅速增加至2021年超过12000人4。但移植成功率以及患者长期生存获益与GVHD发生密切相关。一项纳入了2308例成人异基因造血干细胞移植的回顾性研究发现，2001-2005年间接受移植的患者1年整体生存率为52.6%；2011-2015年间提升至69.2%。与此同时，GVHD相关死亡率也从2001-2005年间的13%降低至2011-2015年间的8%5，提示GVHD管理在患者生存改善中的重要作用。

GVHD的预防是全程管理的重要组成，去除移植物中T细胞是预防和控制GVHD最直接的手段。体外去T细胞虽然能预防GVHD，但降低了移植物抗白血病效应（GVL），增加复发风险，国内基本没有应用2。使用ATG进行体内T细胞去除是目前国内异基因造血干细胞移植GVHD预防的重要选择。研究发现，与对照组相比移植前使用包含ATG的预处理方案可显著降低患者100天内Ⅱ-Ⅳ级aGVHD发生率（对照组38.7% vs ATG组18.7%，P=0.004）和5年内中重度cGVHD发生率（对照组31.9% vs ATG组16.6%, P=0.028），并显著提高患者5年总生存率（OS）（对照组41.5% vs ATG组68.3%，p=0.007）6。在单倍体相合、无关供者以及同胞全相合移植中，多项高质量前瞻性随机对照研究均证实，ATG可明显降低急慢性GVHD发生7。因此2023年CSCO《造血干细胞移植治疗血液系统疾病指南》推荐（Ⅰ级/Ⅱ级）使用ATG进行不同供者来源移植体系急慢性GVHD预防7。

ATG是目前国内GVHD预防的重要手段，但是不同ATG产品疗效是否存在显著差异仍然未知。此项EBMT会议中报道的研究发现，相对于ATG-F，rATG处理患者的cGVHD发生率显著降低，3年无复发生存率显著提升，提示不同ATG产品之间的疗效可能存在显著差异。ATG-F通过使用人T淋巴细胞白血病细胞系免疫兔而获得，而rATG则通过使用人胸腺细胞免疫兔而获得。两种产品在生产工艺上的差别导致了不同的抗原特异性和免疫调节特性，并因此可能导致疗效的差异。因此临床医师在GVHD预防药物的选择中应考虑药物生产方式可能造成的潜在影响，以尽最大可能降低GVHD发生，延长患者生存。

MAT-CN-2407453/V1.0/APR.2024

参考文献1.中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组，等. 中华血液学杂志, 2020,41(07) : 529-536.2.中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组，等. 中华血液学杂志 42.4(2021):11.3.Ugo Giordano, et al. EBMT P110.4.Xu LP，et al. Transplant Cell Ther. 2023 Feb;29(2):136.e1-136.e7.5.David Kliman，et al. Bone Marrow Transplant. 2022 Jun;57(6):982-989.6.Luo Y, et al. Bone Marrow Transplant. 2019 Oct;54(10):1668-1675.7.中国临床肿瘤学会（CSCO）. 《造血干细胞移植治疗血液系统疾病指南》2023版.