庄铨坤博士: ADC药物的临床药理研究考量

在中国创新药不断发展的今天，ADC&RDC是当下最炙手可热的领域之一。高博临床研究中心临床药理总监庄铨坤博士近期带来《ADC药物的临床药理研究考量》主题报告，系统性分享了ADC药物的结构组成和特点、ADME及PK特征，E-R分析等重点关注内容，以及已上市ADC药物的临床药理研究情况。

精准打击--

揭示ADC药物的结构组成和特点

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结构与组成

一直以来，ADC药物被视作是一种"生物导弹"药物，主要由三个部分组成：负责选择性识别和靶向肿瘤的抗体，有效载荷（Payload，目前常为小分子细胞毒药物），以及连接抗体与有效载荷的连接子。一般而言，ADC药物依靠抗体对肿瘤细胞相关抗原的特异性，靶向性结合肿瘤细胞，并且通过内吞作用进入该细胞，连接子在细胞内受到低 pH 值或溶酶体酶促反应等作用下断裂，释放出有效载荷，从而导致肿瘤细胞死亡。通常情况下，Payload是毒性较大的小分子药物，它可能作用于微管蛋白或者是与DNA结合导致细胞死亡。ADC药物的偶联方式很多，目前最常用的主要有两种：赖氨酸酰化和半胱氨酸烷基化。

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作用机制

ADC药物在体内的作用机制主要是通过抗体与靶抗原进行结合，内化后在溶酶体的作用下，使linker裂解释放出游离的Payload，而后游离的Payload再与细胞中的微管蛋白或进入细胞核与 DNA结合，导致细胞死亡。部分游离的Payload可穿过细胞膜作用于邻近细胞（旁观者效应）。

旁观者效应是一把"双刃剑"，适当的旁观者效应对于 ADC的药物疗效来说是有益的，它可以将邻近的靶抗原不表达或表达很低的肿瘤细胞也一并杀伤，但过强的旁观者效应则会作用于周围的正常组织，引起毒性反应。

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处置过程

ADC药物在人体内的处置过程包括两种：一种是通过抗体与抗原的结合内化形成内吞体，另一种是非特异性内吞（可能因脱靶机制产生毒性）。

总而言之，从ADC药物本身的结构特点、作用机制和体内处置方式来看，ADC药物各个组分都有可能独立的影响药物疗效和安全性。

科学指南--

ADC药物药理学指导原则

ADC药物药理学相关的指导原则、白皮书，包括：2016年工业界发表的ADC ADME评价的白皮书、FDA在2024年3月发布的《ADC临床药理学研究考量指导原则》，以及国内CDE发布的《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则》和《抗体偶联药物非临床研究技术指导原则》等。

体内动态--

ADC药物临床研究的探索

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ADC药物的PK特征（ADME）

ADC药物进入人体后在体内以多种形式存在，包括偶联抗体、偶联药物、裸抗、Payload、活性代谢物、连接子、ADC裂解物等。那么在进行ADC药物的PK研究时，应该重点关注哪些成分呢？

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生物分析

通常，在临床开发的早期，测定抗体偶联药物（ADC）及其组成部分，重点可关注ADC、总抗体、游离Payload及其活性代谢物（如有）。在开发的后期阶段，根据E-R分析的需要测定相关成分。由于每个产品的特征不同，对于器官损伤以及QTc、DDI的评估或PK比较研究，在生物分析的目标上侧重有所不同。

ADC的DAR在体内可能会随时间变化。初始DAR及其体内变化速率可能影响ADC的物理化学性质、有效性、安全性和PK。

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ADC在循环系统中的稳定性

理想情况下，ADC应能够在循环系统中保持稳定，但仅在目标细胞中迅速释放药物。然而，由于ADC在给药后会在循环系统中停留数天，并持续暴露于血浆蛋白酶，药物可能会逐渐释放。Payload如果在循环系统中过快、过早释放，就会引发安全性问题，甚至引发剂量限制性毒性。因此，在研究期间，通常会对药物的释放以及DAR的变化进行测定。

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ADC药物的组织分布

ADC在各种组织中的分布以及随后的解离或分解代谢以释放药物，会影响其有效性和安全性。因此，可以考虑对ADC的全身组织分布进行测定，以确定在靶表达和非靶表达组织之间的分布情况。

临床前：可以在啮齿类动物（大鼠和/或荷瘤小鼠）中进行组织分布研究，一般使用放射性标记的ADC进行，通常为14C或3H单标记，或者14C和3H双标记（同时标记抗体和payload）。通过定量全身放射性自显影技术（QWBA）能一定程度上说明ADC药物在大鼠或者是荷瘤小鼠的靶向性和全身分布情况。

ADC有两个重要成分：抗体和小分子细胞毒药物，目前小分子药物和单抗药物在人体的放射性标记成像示踪技术已经相对成熟，两者结合在一起可以用于ADC药物的人体组织分布研究。

图4 ADC药物的PK特点

（来源：庄铨坤博士演讲幻灯片）

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ADC的代谢和排泄

在2016年工业界发布的 ADME白皮书里，存在的观点是不建议使用放射性标记进行人体ADME研究。主要由于：

• Payload毒性非常大，不适宜采用健康志愿者，需在癌症患者中进行。

• ADC的半衰期长，患者长时间密闭住院采样（3至4周）获益低不伦理；短时间住院采样数据完整性不足。

• 循环系统代谢产物浓度低，代谢产物的鉴定存在较大挑战。

当然，这是几年前的观点，放到如今，虽然确实存在难度，但却是有可能实现的。可以尝试通过微剂量放射性标记（14C)结合加速器质谱的方式评估有效载荷在人体内的代谢和排泄。

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ADC药物的E-R分析

在研究期间，应当对ADC及其组成部分（包括活性代谢物、平均DAR等）进行暴露-效应分析（安全性和有效性），以帮助支持剂量选择和剂量调整。

-暴露（ADC、总抗、游离Payload、活性代谢物）

• PK 参数：如 Cmax 、Cmin 、Cave 或 AUC

• 可通过 Pop PK 获得

-效应

• 有效性：如 ORR、PFS、OS等

• 安全性：如 AE，SAE及特殊关注的AE等

ADC药物的特殊人群研究

未偶联的Payload和活性代谢物（如有）主要通过肾脏和肝脏来消除。肾功能和肝功能受损的情况下，会导致未偶联的Payload和活性代谢物在体内的暴露量增加，改变ADC的安全性和/或有效性特征；另外，如果使用抗体片段，并且ADC的分子量小于69kDa，那么ADC可以通过肾脏途径被消除。此时肝损和肾损人群的研究是非常必要的。

研究方法，最常用的是群体PK研究，在关键研究中纳入了器官功能受损的患者，并且可以获得这些患者的药代动力学数据以及安全性和有效性信息，然后进行建模分析。至于是否需要开展专门的独立研究，需考虑ADC药物自身的特性、群体PK模型的分析是否充分、，以及是否能够得到监管部门的认可。

ADC药物的QTc评估

一般来说，ADC的抗体部分与离子通道直接相互作用的可能性很低，因此除非基于机制考虑或临床或非临床研究数据表明存在潜在的致心律失常风险，否则不需要对这一部分进行QT评估。需要重点关注的则是游离的Payload、连接体和任何具有药理意义的代谢物，这些都有可能会引起 QT延长的风险。QT延长风险评估方式类似于小分子药物，通常需要按照相关指南 (E14、E14 and S7B Q&A、R3）的要求，进行QT间期延长风险评估。但需要关注不同ADC药物Payload在外周血释放时间和程度的差别。有可能QT采集时间不集中在给药后24小时内，而是持续更长的时间周期。

ADC药物的DDI研究

Payload以原型或代谢物（CYP450代谢）形式通过胆汁分泌或肾脏排除出体外，由于在血液循环系统中浓度极低，Payload不太可能成为促变药，但可能作为代谢酶底物成为受变药，细胞毒药物治疗窗窄，抑制其清除会导致暴露量增加，毒性风险上升。因此，通常情况下需要开展 ADC的DDI风险评估，包括药物和潜在主要代谢物经代谢酶介导的DDI体外评价（特别是P450代谢的反应表型分析），以确定是否应进行正式临床研究。转运体介导的DDI研究通常在研发后期开展更有价值。

FDA的ADC临床药理学研究考量的指导原则建议，应对未偶联Payload和药理活性代谢产物（如有）在体外进行DDI风险评估，将其作为潜在的促变药和受变药。建议将未偶联Payload作为受变药进行体内DDI评估。

针对抗体部分，如果ADC与下列药物联合用药时，则建议进行DDI评估：

• 与ADC具有相同药效学靶点的药物；

• 阻断或者干扰ADC（含人IgG Fc结构域）与FcRn间相互作用的药物；

• 过免疫原性影响ADC PK特征的免疫抑制剂。

目前用于ADC的DDI研究方法包括PBPK、PPK以及部分需要开展独立临床研究。

竞逐趋势--

已上市ADC药物的临床药理研究情况

目前全球已上市的ADC药物共有15款（包括上市后退市的Blenrep），其中12款首次由FDA批准上市，其余3款分别在中国、印度和日本获批上市。

根据统计，已上市的ADC药物在靶标的选择上，HER2是最多的；免疫球蛋白类型以IgG1 κ为主；Payload选择微管蛋白抑制剂 MMAE的较多。

此外，已上市的ADC药物linker的类型以裂解型（13个）为主；平均 DAR最多在3~5，有观点认为DAR在3~5是比较理想的，更高的 DAR可能会使ADC聚集导致清除加快，反而是不利；偶联方式以通过半胱氨酸偶联更为常见。

小结：放射性同位素示踪技术

开辟ADC药物开发的新视界

ADC药物的结构组成复杂多样，其PK研究也较为复杂，通常包括血浆中ADC、总抗体和游离payload及其活性代谢物（如有）。临床药理学研究结合ADC药物的PK特征及E-R分析结果对ADC的剂量选择以及特殊人群的剂量调整等方面发挥着重要的作用。然而，ADC药物的人体ADME研究仍面临诸多问题与挑战，例如靶向性缺少直接的证据和Payload消除途径不清晰。但放眼未来，放射性同位素示踪技术有望为ADC药物的人体ADME研究提供一种新的技术手段来解决当前面临的一些问题。

内容来源 | 公众号：博研荟

审核 | 方玥立、贾冬雪

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