突破桎梏！CAR-T 细胞的外泌体克服 CAR-T治疗困境

要说近年来最火的癌症疗法，免疫疗法中的嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）绝对是焦点之一。CAR-T 的出现极大地改变了癌症免疫治疗领域的格局，它不仅让曾经在临床上被宣判"死刑"的患者重获新生，也让免疫疗法的理念成为了现实--通过利用免疫系统的力量来对抗恶性肿瘤。

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在全球癌症细胞免疫治疗领域，CAR-T 细胞疗法依旧是独占鳌头。

据不完全统计，自2017年诺华的替沙来赛获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市以来，全球共有11个 CAR-T 细胞疗法产品获批上市。2021年6月，我国首次批准 CAR-T 细胞疗法产品上市。

CAR-T 全称为嵌合抗原受体T细胞（Chimeric antigen receptor T cell），CAR-T 细胞疗法的基本原理就是提取患者自身的关键免疫细胞--T细胞，给它嵌入一种嵌合抗原受体（CAR），该受体能够在识别肿瘤细胞表面抗原的同时，激活 T 细胞杀死肿瘤细胞。打个比方说，T 细胞如果是一支"普通军队"，那么 CAR-T 细胞就是一支拥有 GPS 的"特种部队"，能够精准定位到"敌军"即肿瘤细胞的位置，并将其歼灭，实现对患者的靶向治疗。

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1989年，T 细胞嵌合受体技术被发现，直到1993年出第一代 CAR-T，随后CAR-T 相关技术被不断发现和证实，而其临床价值也被临床前和临床试验所证实。

随着研究的深入，人们发现免疫逃逸、CAR 与靶抗原识别能力下调与 CAR-T 细胞的衰竭等是造成肿瘤复发的重要因素，而免疫逃逸是造成患者发生肿瘤复发的关键与潜在因素，这与肿瘤细胞自身的靶抗原发生剪接异常与基因突变密切相关。除此之外，细胞因子风暴也是严重制约着 CAR-T 疗法治疗肿瘤患者的更大规模临床应用的重大因素。当前已经开发出了许多方法试图克服上述的困难，例如开发出多靶点 CAR、微调 CAR 结构、调节亲和力与人工覆盖靶抗原等方法。但是这些并未从根源上缓解 CAR-T 疗法在实体瘤应用的困境。

3月18日，河南科技大学基础医学与法医学院梁高峰教授团队在International Journal of Nanomedicine 发表了题为"Emerging Strategies to Overcome Current CAR-T Therapy Dilemmas - Exosomes Derived from CAR-T Cells"的综述，介绍了基于 CAR-T 细胞的肿瘤治疗方法，包括 CAR-T 疗法的特点和优势、该领域存在的局限性以及试图克服这些局限性的方法。此外，文章还强调了利用 CAR-T 细胞释放的外泌体治疗肿瘤的显著优势，预测了在临床试验中可能出现的问题，并根据 CAR-T 细胞外泌体的研究以及外泌体的特性，提出了克服这些挑战的策略。值得一提的是，此综述还讨论了外泌体大规模制备的困境，并为未来的临床应用提供了可靠的解决方案。

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为解决当前 CAR-T 疗法临床应用中遇到的挑战，一种新的基于外泌体的策略已经被开发出来。该策略在临床前模型中成功展示了其显著的抗肿瘤作用，目前正在考虑进行临床试验。外泌体能在恶劣的肿瘤微环境中保持活性还具备来源细胞的生物功能，例如来自免疫细胞的外泌体也获得了原细胞的特性，这使得使用免疫细胞释放的外泌体来治疗具有治疗效果的肿瘤，如 NK 细胞、T 细胞和 CAR-T 细胞具有刺激作用。那么，来自 CAR-T 细胞的外泌体也继承了 CAR-T 细胞杀伤性与靶向性，不仅如此，由于外泌体纳米级别的颗粒，这使得来自 CAR-T 细胞的外泌体能够有效浸润实体瘤的内部以实现对实体瘤的有效杀伤，这表明 CAR-T 细胞的外泌体具备治疗实体瘤的巨大潜力。

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有研究发现，CAR-T 细胞在受到肿瘤细胞的刺激时，可以释放更多的外泌体。这些外泌体表现出更强的与肿瘤结合的能力并发挥抗肿瘤作用。此外，CAR-NK 细胞衍生的外泌体也有报道显示出 CAR-NK 细胞特异性杀伤活性，显示出特殊的抗肿瘤作用。这一发现表明，利用基于 CAR 的免疫细胞(如 CAR- T、CAR-NK、CAR- M)衍生的外泌体是推动 CAR 疗法走向临床应用的关键一步。

除此之外，外泌体与活的 CAR-T 细胞不同，外泌体不会以相同的方式对周围环境做出反应，这使得它们能够有效地避免 CRS 的发生，并且不受肿瘤免疫抑制微环境的影响。

有趣的是，外泌体本身是优秀的纳米级药物载体，不仅在体内具有相容性和安全性，而且还被证明可以携带额外的化疗药物以增强抗肿瘤效果。外泌体携带治疗药物和 miRNA 或 siRNA，使其不仅能靶向浅表肿瘤细胞，还能靶向深部肿瘤细胞，有效杀伤肿瘤。CAR-T 细胞外泌体除了装载外，还在脉管系统和肿瘤微环境中表现出持续的活力，这表明工程化 CAR-T 外泌体策略的发展可能会进一步完善这种治疗方法，以实现治愈肿瘤的目标。

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来自 CAR-T 细胞的外泌体被认为是克服 CAR-T 治疗障碍的最有前景的解决方案。外泌体的负载特性允许进一步改进治疗特性，并且它们也继承了 CAR-T 的诸多优点，从而有可能在临床试验中使用 CAR-T 细胞的外泌体进行实体瘤治疗。为了解决与 CAR 和肿瘤抗原靶向相关的挑战，研究人员提出了外泌体结合的创新方法，将融合酶装载到外泌体中，调节异常剪接的激酶，以及遗传可能在该领域开发的新型 CAR-T 都是治疗实体瘤的可能策略。另外，通过自上而下的策略制备外泌体可以显著降低成本，使其成为更经济合理的解决方案。

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