CAR-T细胞疗法进展（28）

编者按

随着CAR-T细胞疗法的蓬勃发展，每月都会出现新的CAR-T理念和技术。小编尝试把其中一些编录于此，以鼓励我们的患者--抗癌路上，有无数的科学家、医务工作者和我们并肩作战，并且不断取得新的胜利。

精准打击卵巢癌

卵巢癌是一种常见的妇科恶性肿瘤，由于早期症状不明显，常被称为"沉默的杀手"，一旦发现通常已是晚期，预后较差。近日，《Clinical and Translational Immunology》杂志发表了一篇研究，探讨了CAR-T细胞疗法在治疗卵巢癌中的潜力。

非功能性P2X受体7（简称nfP2X7）在卵巢癌细胞等多种恶性细胞表面高度表达，因此研究人员选择它作为CAR-T细胞的靶点。在成功构建了靶向nfP2X7的CAR-T细胞后，研究人员通过一系列实验验证了它们的有效性。

在单层细胞培养实验中，nfP2X7-CAR-T细胞显著减少了卵巢癌细胞的存活率。之后，研究人员使用卵巢癌患者的3D球体培养物来评估nfP2X7-CAR-T细胞的抗癌效果。结果显示，这些CAR-T细胞显著减小了5例患者的原发性卵巢癌球体的大小，证明它们在实验室条件下对卵巢癌细胞有强大的抗肿瘤活性。

接下来，研究人员在卵巢癌小鼠模型中进行了体内实验。在肿瘤形成的第21天，通过腹腔注射nfP2X7-CAR-T细胞。结果显示，接受nfP2X7-CAR-T细胞治疗的小鼠在第13天时肿瘤负荷显著降低。在第二批实验中，这些CAR-T细胞显著抑制了肿瘤的生长，效果持续了56天。

这项研究表明，nfP2X7-CAR-T细胞有望成为卵巢癌治疗的一种新方法。未来的研究需要进一步利用患者来源的肿瘤样本来验证和推进这一疗法的应用和发展。

让CAR-T细胞更持久

6月5日，哈佛医学院Maus教授团队在《Science Translational Medicine》杂志上发表了一项研究，他们开发了一种新的CAR-T细胞，这种细胞过表达Bcl-2家族中的成员。研究结果显示，过表达Bcl-xL可以显著提高CAR-T细胞在体内的持久性和功能。这种改进后的CAR-T细胞与维奈托克（已上市的Bcl-2抑制剂）结合使用时，能够进一步改善小鼠的肿瘤生长情况。

研究人员的假设是，通过在CAR-T细胞中过表达Bcl-2家族蛋白，可以让CAR-T细胞不容易被凋亡机制摧毁，同时激活癌细胞的凋亡机制。于是，他们在不同类型的CAR-T细胞中研究了不同Bcl-2家族蛋白的过表达。结果发现，过表达Bcl-xL和Bcl-2都可以增加CAR-T细胞的扩增和抗癌活性，减少细胞耗竭和凋亡。虽然Bcl-xL和Bcl-2的单独过表达都有助于增强CAR-T细胞的抗癌效果，但同时过表达这两种蛋白的CAR-T细胞并没有表现出更好的效果。

在小鼠的淋巴瘤和白血病模型中，不管是否使用维奈托克，过表达Bcl-xL或耐维奈托克的Bcl-2变异型的CAR-T细胞都显著增强了抗癌效果，并延长了小鼠的生存期。

联合输注可提高CAR-M疗法抗癌效果

最近，中国的研究团队在《Cell Stem Cell》期刊上发表了一篇研究论文，介绍了如何提高CAR-M细胞的效率和药效。

CAR-M是"嵌合抗原受体巨噬细胞"的简称。与CAR-T细胞类似，CAR-M细胞是通过基因工程改造巨噬细胞，使其表面表达嵌合抗原受体（CAR），从而使其能够特异性识别和攻击癌细胞。

为了测试CAR-M细胞对肿瘤的杀伤能力，团队设计了不同的CAR结构，最终发现使用UBC启动子的CAR结构效果最好，它可以在整个分化过程中持续稳定地表达，并且不会影响巨噬细胞的正常发育。在实验中，这些经过改造的CAR-M细胞不仅能够吞噬和杀死血液肿瘤细胞，还能有效杀死乳腺癌和卵巢癌细胞。

研究人员在小鼠体内测试了这些CAR-M细胞的抗肿瘤效果。结果发现，这些细胞在小鼠体内能存活超过60天，并且能够很好地浸润到肿瘤中。然而，在荷瘤小鼠体内，这些CAR-M细胞的抗肿瘤活性有所降低。进一步的实验表明，通过联合注射单磷酰脂质A和干扰素γ，可以显著提高这些CAR-M细胞的抗肿瘤效果，包括显著降低肿瘤负荷和延长小鼠的生存期。与CAR-M细胞共同输注的T细胞可以获得更强的杀伤肿瘤的能力，进一步增强CAR-M细胞的抗肿瘤效果。

为了评估这种方法对实体瘤的效果，团队在乳腺癌和卵巢癌小鼠模型中进行了测试。结果显示，联合激活固有免疫和适应性免疫可以显著减少实体瘤的负荷，并延长小鼠的生存期。

基因改造保护健康造血干细胞

最近，巴塞尔大学的研究团队在《Nature》杂志上发表了一篇文章。他们通过让造血干细胞表达一种经过设计的CD45变体，使这些细胞不会受到针对CD45的ADC药物的影响，从而实现选择性杀死癌细胞，同时保护健康的造血细胞。

研究人员首先在CD45的外部结构中找到了合适的区域进行改造，重点关注那些不会影响CD45基本功能的区域。他们利用基因编辑技术，在造血干细胞中安装了分子屏障，使这些细胞能够躲避针对CD45的ADC药物的攻击。

经过多次筛选和测试，他们发现了两种最有效的变体：CD45N286D和CD45K352E。这些变体不仅能屏蔽抗体攻击，还能保留CD45的正常功能。优化的基因编辑系统能够有效地在体外对HSC进行改造，使其产生对CD45靶向ADC药物有抵抗力的细胞。

接下来，研究团队开发了一种新的ADC药物CIM053-SG3376，这种药物可以精准地攻击表达CD45的细胞。在实验室中，CIM053-SG3376能够有效杀死多种血液癌症细胞，而且其毒性作用依赖于CD45的存在。

在免疫缺陷小鼠模型的实验中，表达改造过的CD45的造血干细胞能够正常移植和生长，生成各种类型的血细胞。令人惊讶的是，一次性使用CIM053-SG3376药物就能完全清除所有未改造的细胞，而改造过的细胞则完好无损，并能继续生成健康的血细胞。

在急性髓性白血病（AML）和患者来源的异种移植物（PDX）模型中，CIM053-SG3376能够迅速消灭癌细胞，而且几乎没有副作用。最重要的是，这种药物能够选择性地清除未改造的非癌细胞，同时保留经过基因编辑的健康造血细胞。

总的来说，这种新方法通过选择性消灭血液癌症，同时保护健康的造血细胞，解决了癌症治疗中的一个长期难题。虽然还需要进一步的优化和安全性测试，但这项研究为未来的癌症治疗带来了新的希望。

参考文献：

1、Bandara V, Niktaras V M, Willett V J, et al. Engineered CAR‐T cells targeting the non‐functional P2X purinoceptor 7 (P2X7) receptor as a novel treatment for ovarian cancer[J]. Clinical & Translational Immunology, 2024, 13(5): e1512.

2、Korell F, Olson M L, Salas-Benito D, et al. Comparative analysis of Bcl-2 family protein overexpression in CAR T cells alone and in combination with BH3 mimetics[J]. Science Translational Medicine, 2024, 16(750): eadk7640.

3、Shen J, Lyu S, Xu Y, et al. Activating innate immune responses repolarizes hPSC-derived CAR macrophages to improve anti-tumor activity[J]. Cell Stem Cell, 2024.

4、Garaudé S, Marone R, Lepore R, et al. Selective haematological cancer eradication with preserved haematopoiesis[J]. Nature, 2024: 1-8.

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