世界渐冻人日｜干细胞+基因疗法取得突破！

2014年，风靡全球的"冰桶挑战"让渐冻症走进了大众视野；很多人也许被斯蒂芬·威廉·霍金（Stephen William Hawking），一位身患渐冻症，手部只有三根手指能动，并且需要依靠高科技智能机器的辅助才能撰写著作、发表演讲的伟大理论物理学家的乐观精神所鼓舞，但实际上，外界对"渐冻症"的了解依然非常有限。

6月21日是"世界渐冻人日"，2000年丹麦举行的国际病友大会上正式确定6月21日为"世界渐冻人日"，这一天通常也是夏至节气日，北半球白日光照时间最长，寓意温暖炙热的阳光，能够融化"渐冻症"患者那逐渐僵硬的身体和心灵。

渐冻症，医学上称为肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，简称ALS），是一种持续进展性的神经退行性疾病。它主要影响大脑和脊髓中的运动神经元，导致患者失去对肌肉的控制，出现肌无力、肌萎缩等症状，最终导致瘫痪。由于患者身体逐渐失去活动能力，就像被逐渐冻住一样，因此俗称"渐冻人"。渐冻症被世界卫生组织列为与艾滋病、癌症等并列的绝症，平均每90分钟就会夺去一名患者的生命。

（图片来源于网络）

渐冻症病因至今不明。20%的病例可能与遗传及基因缺陷有关。另外有部分环境因素，如重金属铝中毒等，都可能造成运动神经元损害。产生运动神经元损害的原因，目前主要理论有：

01

神经毒性物质累积，谷氨酸堆积在神经细胞之间，久而久之，造成神经细胞的损伤。

02

自由基使神经细胞膜受损。

03

神经生长因子缺乏，使神经细胞无法持续生长、发育。

目前渐冻症仍处于"无药可医"的状态。近200年来，全球上千万人因此病去世，治愈率是0！绝大多数患者生存期为2-5年内，患者的肌肉逐渐失去功能，最终导致呼吸肌功能丧失，最终因呼吸衰竭而去世。

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由于渐冻症的致命性和不可逆的进程，当前医疗手段无法治愈，寻找新的有效疗法迫在眉睫。而应用干细胞移植来阻止或延缓ALS的进展逐渐成为当今医学研究的热点。

此前有研究发现C9orf72基因突变是遗传性渐冻症的主要原因，C9orf72基因中六核苷酸重复序列（GGGGCC，G4C2）异常扩增，重复65次到数万次，这种异常扩增，既影响了C9orf72基因的正常表达，还会产生一种名为二肽重复蛋白（Dipeptide Repat Proteins，DRP）的神经毒蛋白。

2022年9月5日，美国西达赛奈医学中心的 Clive Svendsen 等人在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 发表了题为：Transplantation of human neural progenitor cells secreting GDNF into the spinal cord of patients with ALS: a phase 1/2a trial的研究论文。

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该研究开发了一种联合干细胞治疗和基因治疗的渐冻症新疗法，使用神经祖细胞来表达保护运动神经元的蛋白--胶质细胞源性神经营养因子（GDNF），可以解决 GDNF 蛋白无法穿过血脑屏障的问题。

研究团队使用这种联合疗法进行了首次人体临床试验，实验结果显示这种新疗法对渐冻症患者是安全的，而且一次治疗，这些神经祖细胞能够在患者脊髓中超过3年时间里（42个月）分化为星形胶质细胞并表达 GDNF 蛋白。

研究团队还开发了一种新型注射装置，可以将 CNS10-NPC-GDNF 安全输送到患者的脊髓中。在注射移植后，研究团队对患者进行了一年的随访，以测量治疗和未治疗腿的力量，结果显示，与未治疗的腿相比，细胞移植治疗没有对腿的肌肉力量产生负面影响。此外，研究团队对13名因疾病进展而去世的参与者的检测中发现这些移植的细胞持续存在且有 GDNF 蛋白的产生。

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研究团队表示，这项临床试验证明了这种治疗方法的安全性，证明了这些细胞可以在患者体内长期存活，且在患者体内是安全的，这是进一步推进该临床试验的关键。

值得一提的是，该研究团队还在进行另一项渐冻症治疗的临床试验，该临床试验同样使用的是 CNS10-NPC-GDNF，但是将这些细胞移植到控制手部运动的大脑皮层区域。目前该临床试验已经完成了第一例患者的治疗（共16名患者参与）。该临床试验的主要目标是证明安全性，同时也将评估治疗是否能够改善手部运动功能。

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近年来以干细胞为代表的新兴治疗方法备受关注并被寄予厚望，已然成为罕见病领域研究的新焦点，越来越多的突破性研究成果为渐冻症等罕见病的治疗带来新思路，点燃罕见病患者治愈的希望。

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