替沃扎尼是晚期肾癌患者的最优选？

　　随着晚期肾细胞癌治疗的进步，在复发或难治性环境中对可靠的，耐受性良好的治疗药物的需求日益增加。FDA已批准替沃扎尼用于治疗已接受两种或两种以上全身疗法的成人复发或难治性晚期肾细胞癌（RCC）的患者，替沃扎尼成为首种被批准用于该适应症的疗法。替沃扎尼是一种口服，每日一次，VEGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）,是一种有效的,选择性的VEGFRs 1、2和3抑制剂。

　　血管内皮生长因子(VEGF)通路在血管生成中起着重要作用。血管生成，即新血管的形成，对内皮细胞增殖、迁移和存活至关重要。有五种已知的VEGF配体（A、B、C、D、PLGF）和三种VEGF受体（1、2和3）。每个配体对三种VEGF受体都表现出不同但重叠的结合特征。

　　为了最佳地抑制VEGF通路，有效阻断所有三种VEGF受体就变得非常重要，因为每种受体在癌症血管生成中都起着重要作用：

　　VEGF受体1对调节内皮细胞存活和血管形态发生至关重要；

　　VEGF受体2被认为是内皮细胞增殖和迁移的主要受体；

　　VEGF受体3促进内皮萌芽和血管网络形成。

　　临床前研究表明替沃扎尼是三种VEGF受体的最佳抑制剂。替沃扎尼的半衰期长，耐受性好，可以优化VEGF阻断，同时最大限度地减少脱靶毒性。

　　2017年8月欧盟批准上市，用于治疗晚期肾癌成人患者。

　　2021年3月美国食品和药物管理局FDA批准上市，用于治疗既往接受过两次或多次全身治疗的复发或难治性晚期肾细胞癌（RCC）成年患者。

　　批准替沃扎尼的数据，来自2期TIVO-3临床试验。TIVO-3是一项多中心，开放标签的III期临床试验，涉及350例高度难治的转移性RCC患者，这些患者在≥2种既往治疗方案（包括VEGF酪氨酸激酶抑制剂）治疗后均无效。研究中的患者以1：1的比例随机接受口服替沃扎尼或索拉非尼。根据2020年美国临床肿瘤学会年会上发表的结果，替沃扎尼与索拉非尼相比，总体生存风险（OS）为0.97。替沃扎尼组的中位OS为16.4个月（95％CI，13.4-22.2），索拉非尼组的中位OS为19.2个月（95％CI，15.0-24.2）。但是，该研究包括先前接受过检查点抑制剂和VEGF抑制剂治疗的患者亚组，在这一人群中，死亡的HR为0.55，接受过2种先前检查点或VEGF抑制剂的患者的HR为0.57。在2020年ASCO会议更新之前，替沃扎尼的中位无进展生存期为5.6个月，索拉非尼为3.9个月。就反应而言，替沃扎尼导致总体缓解率为18％（95％CI：12％-24％），而索拉非尼组为8％（95％CI：4％-13％）。在研究期间，替沃扎尼具有良好的安全性，与治疗相关的不良事件（TRAE）的比例为84％，而索拉非尼组为94％。疲劳，高血压，腹泻，食欲下降，恶心，声音障碍，甲状腺功能减退，咳嗽和口腔炎是常见的AE。

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