BLU-945为奥希替尼耐药的肺癌患者带来新希望

　　肺癌是世界上致死率最高的肿瘤，约85%的患者死于肺癌。EGFR是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的驱动突变，其在中国肺癌中的敏感度为30%，其中在肺腺癌和非吸烟者中分别高达40%和50%，而在非吸烟性肺癌中，其敏感度更高。大约10%的鳞癌中有EGFR基因突变，尤其是中、晚期的鳞癌。

　　另外，复合小细胞肺癌（C-SCLC）中EGFR基因突变的发生率高达15%-20%。为此，指南建议在中晚期非小细胞肺癌、IIA-IIB期可外科切除的肺腺癌患者中，常规检测EGFR基因突变，并对伴有腺癌成分的C-SCLC患者进行EGFR基因突变检测。EGFR活化突变多见于RTK区18-21个外显子，以19 del（19 del）和21 lncRNA（21 lncRNA）为主，而EGFR20 lncRNA(20 ins),G719X,S768I,L861Q等较少。

　　目前，针对EGFR过度活化的靶向药物主要有单抗、酪氨酸激酶抑制剂。EGFR-TKI是当前非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗的主要药物，已有1-3代EGFR-TKI在国内外获批。目前，以BLU-945为代表的四代EGFR-TKIs已经进入了临床试验阶段。近日，美国蓝印公司公布了BLU-945的最新研究数据，这是一种第四代EGFR TKI，能够有效抑制携带激活的L858R或外显子19缺失突变以及获得性T790M和C797S突变的三重突变EGFR。本报告将介绍BLU-945的研究数据及其在肺癌治疗中的应用前景。

　　本次研究共入组了167名既往接受过至少1种EGFR靶向药耐药后的晚期非小细胞肺癌患者。其中112名接受4代靶向药BLU-945单药治疗，55名既往接受过奥希替尼耐药的患者接受BLU-945联合奥希替尼的治疗。这两组患者均有超过30%的患者存在脑转移。

　　研究结果显示：

　　1.安全耐受性良好。BLU-945作为单一疗法或与奥希替尼联合使用时，通常耐受性良好。研究中未发现严重的不良反应，只有少数患者出现轻度的恶心、呕吐等不适症状。

　　2.抗肿瘤活性强，肿瘤明显缩小。在经过大量预处理的患者中，BLU-945单一疗法或联合奥希替尼均显示出临床活性的证据，且较高剂量的BLU-945抗肿瘤活性更强。其中，单一疗法组的总有效率为42.9%，联合治疗组的总有效率为56.4%。此外，BLU-945还表现出对脑转移的治疗效果，其中单一疗法组和联合治疗组的脑转移有效率分别为50%和61.5%。

　　在BLU-945联合奥希替尼治疗组中，使用奥西替尼作为最后治疗方案的患者中观察到更多的患者出现肿瘤缩小，在持续的剂量递增过程中，10例患者达到部分缓解（PR），其中4例已确认。

　　3.肿瘤突变T790M和C797S含量明显降低。SYMPHONY试验也是首批通过实时下一代测序分析血浆中ctDNA（肿瘤循环DNA）来评估肿瘤生物学和早期药物活性的肿瘤学研究之一。ctDNA检测结果可提供患者体内肿瘤的全景数据，在肿瘤筛查、预后以及治疗方面都发挥着重要作用。

　　所有患者在基线及每个治疗周期进行ctDNA检测。

　　让研究人员感到惊喜的是，BLU-945单药或联合治疗后15天ctDNA检测结果显示，大部分的患者外周血样中T790M和C797s（X）突变丰度下降。

　　BLU-945是一种新型的EGFR靶向药，具有多种突变EGFR的抑制作用。本次研究结果显示，BLU-945在治疗耐药性NSCLC患者中具有较好的安全性和耐受性，且具有较强的抗肿瘤活性。