优化改变mRNA疫苗的信号序列可显著提升抗原表达水平

mRNA疫苗 作为刚在新冠疫苗的防治中大放异彩的新型疫苗，现已覆盖多种病毒。为了优化 mRNA 疫苗，研究人员提出了多种策略，包括载体优化和序列优化，在载体优化中，使用了引入序列使蛋白质形成聚合物、优化UTR序列、引入环状RNA 和自复制RNA序列等。有文献表明，优化信号肽序列的亲和力可能影响 mRNA 的翻译过程，进一步研究信号序列的意义有助于提高 mRNA 疫苗的有效性。

文献来源

2024年5月，四川大学生物治疗全国重点实验室的宋相容团队在Journal Of Nanobiotechnology发表了相关研究文章，该研究选取了三种不同的信号肽，并对其抗原表达水平及其产生免疫反应的影响进行了比较，以此阐明信号肽在mRNA疫苗设计中的作用。

项目研究

具体来说，开发并比较了原始病毒、tPA和 IL-6的信号序列，并将它们连接到新冠mRNA 疫苗的受体结合域（RBD）。RBD被选为一种潜在的疫苗抗原，因为病毒结合人肺泡细胞中的ACE2受体的相互作用并进入肺泡细胞进行复制。

图1 具有不同信号序列的mRNA疫苗对抗病毒性疾病的机制

该研究同时评估了所有三种设计的RBD表达量，体外实验及其对SARS-CoV-2的免疫应答效果。该假设主要集中在信号序列对SRP54M亚基的亲和力以及可能产生影响mRNA的翻译过程，所以通过计算机模拟SRP和相应信号序列之间的相互作用，并计算出结合能。具体来说，信号肽与SRP54M亚基的结合力大小依次是IL6 ＞ tPA ＞ Origin。

图2 不同信号序列与SRP54M亚基的结合亲和力及受不同信号序列影响的抗原表达

结果显示，受抗原表达量的影响，IL-6信号序列修饰的mRNA疫苗引发的的体液免疫水平依次强于tPA和原始信号序列，并且呈现剂量依赖性。并且随着时间的推移，这种增强作用会持续下去。在不同突变株上也观察到了相同的趋势的结果。随后对细胞免疫反应和疫苗安全性都进行了评价，得出了相匹配的结果。

图3 不同信号序列修饰抗原的mRNA疫苗影响特异性体液免疫反应

研究结论

综上，通过优化改变 mRNA 疫苗中的信号序列，可以显著提高疫苗的抗原表达水平，以及随之而来的免疫保护效果。该发现为设计更有效的 mRNA 疫苗提供了重要的策略和见解。

原文引用："Neutralization assays were conducted against SARS-CoV-2 pseudotyped viruses [2019-nCoV (WT), B.1.617.2(Delta), Omicron B.1.1.529] carrying GFP-LUC (Geno-meditech) to determine their respective neutralization titers."

文献来源：https://link.springer.com/article/10.1186/s12951-024-02488-3

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