疾病控制率90.9%，CR率突破30%，多款TIL疗法来袭

在众多免疫细胞疗法迅猛发展的浪潮中，癌症治疗领域无疑迎来了革新的热潮。

在不久前落幕的2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，聚焦于耐药性和晚期实体瘤患者的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法研究，以其多项突破性成果，吸引了业界的广泛瞩目。

来源于ASCO官网

中国方案GT101：14例患者肿瘤明显缩小，疾病控制率达90.9%

中文标题：GT101作为晚期实体瘤自体TIL疗法的1期研究

摘要号：2548

研究背景：GT101是一项自体TIL 疗法的1期、开放标签、单臂、多中心试验 （NCT05430373），旨在研究安全性、疗效趋势和反应持续时间。本研究提供了14名参加GT101研究患者的数据。

研究方法：该试验的主要终点是评估GT101的剂量限制性毒性（DLT）和在实体瘤患者中的安全性，通过≥3级治疗中不良事件（TEAE）的发生率来衡量。次要终点是评估疗效参数，包括总缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）和总生存期（OS）。

TIL疗法

研究结果：截至2023年11月10日，共入组14名多线治疗失败的实体瘤患者，包括小细胞肺癌、黑色素瘤、宫颈癌，中位年龄为 46.9 岁，中位治疗线为 2.6。患者完成淋巴细胞清除化疗标准方案后，回输GT101的TIL细胞（以≥5×1^9细胞的剂量输注，中位剂量为3.7×10^10细胞）以及注射IL-2。

大多数≥3级AE与淋巴细胞清除化疗预处理方案和 IL-2 有关，包括淋巴细胞计数减少、白细胞计数减少、中性粒细胞计数减少、贫血、发热和血小板计数减少。这些不良事件大多在14天内康复，少数在4周内降级为≤2级。这14例患者的ORR为35.7%，其中4例（28.6%）为部分缓解 （PR），1 例（7.1%）达到完全缓解（CR），8 例（57.1%）为病情稳定（SD）。1例患者有未经证实的疾病进展 （PD）。

值得注意的是，对于11例宫颈癌患者，GT101客观缓解率（ORR）达到45.5%，疾病控制率（DCR）达到90.9%，其中4例患者（36.4%）达到PR，1例患者达到CR，即肿瘤被完全清除。这位CR患者接受了长期随访，CR和PFS的持续时间分别为24周和36周。

研究结论：在GT101 1期研究中，未观察到与治疗相关的的严重不良反应（SAE）和DLT。在经过大量预处理的晚期或转移性实体瘤患者中，GT101在淋巴细胞耗竭和高剂量IL-2治疗方案下表现出可控的安全性，并且具有良好的临床特征，特别是在宫颈癌中，具有令人鼓舞的ORR和反应持续时间。

美国方案OBX-115：治疗ICI耐药黑色素瘤ORR为50%，无需IL-2！

中文标题：OBX-115是一种保留白细胞介素 2 （IL2）的TIL细胞疗法，用于免疫检查点抑制剂（ICI）耐药的不可切除或转移性黑色素瘤患者

摘要号：9515

研究背景：研究性非工程化TIL细胞疗法在ICI耐药转移性黑色素瘤中显示出有希望的活性，但需要系统使用大剂量的IL-2，而IL-2具有明显的高级别毒性，通常需要专业的管理，且限制了患者的治疗。OBX-115自体工程化TIL细胞疗法不需要联合IL2使用，因为它使用经FDA批准的小分子药物乙酰唑胺（ACZ）调节膜结合IL15的表达，为TIL的扩增和存续提供细胞因子支持。

OBX-115方案

研究方法：这项1期研究（NCT05470283）评估了 OBX-115 方案在 ICI 耐药的不可切除/转移性黑色素瘤患者中的疗效。OBX-115是从患者的肿瘤组织中分离、扩增的。淋巴细胞清除（环磷酰胺、氟达拉滨）后，患者接受OBX-115治疗，随后每天一次接受ACZ治疗，持续长达7天；对于无反应者，允许在第6周重新进行ACZ治疗（最长7天）。不给予全身IL2治疗。收集外周血和肿瘤组织进行纵向免疫分析。

研究结果：截至2024年1月2日，9名黑色素瘤患者接受了OBX-115输注，既往治疗的中位线为3。在随访至少12周的6名患者中，按RECIST v1.1评估的ORR为50%（2例CR，1例PR，3例SD）；所有反应都发生在第6~18周之间，最长反应持续时间>12个月。输注后安全性包括无DLT、2例患者出现3次3级非血液学TEAE（腹痛、ALT 抬高、晕厥），未发生4级非血液学TEAE。在5例符合条件的患者中，有4例重新给予ACZ并且耐受良好。

研究结论：OBX-115治疗耐受性良好，产生持续加深和持久的反应，表明其可能介导无大剂量IL2的ICI耐药转移性黑色素瘤的完全缓解，并带来持久的临床益处。

美国方案：lifileucel一线治疗晚期黑色素瘤客观缓解率达65.2%，CR率突破30%

中文标题：自体TIL疗法lifileucel和pembrolizumab在免疫检查点抑制剂初治不可切除或转移性黑色素瘤患者中的疗效和安全性：IOV-COM-202队列1A的最新结果

摘要号：9505

研究背景：免疫检查点抑制剂（ICI）是晚期（不可切除或转移性）黑色素瘤的一线标准治疗，但大多数患者并未获得长期获益。Lifileucel是一种单次自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）细胞疗法，可能会在先前接受过ICI治疗的晚期黑色素瘤患者中诱导持久反应。本研究评估了lifileucel联合抗PD-1治疗一线晚期黑色素瘤的疗效。

研究方法：IOV-COM-202临床试验（NCT03645928）队列1A评估了lifileucel 和 pembrolizumab 在患有 ICI 初治不可切除或转移性黑色素瘤的患者中的疗效和安全性。入组未接受过免疫治疗的晚期黑色素瘤，但允许患者前线接受过BRAF抑制剂的治疗。入组的患者接受手术切取组织样本进行TILs的生产。在等待期，患者接受一次pembrolizumab的治疗，然后接受清淋，随后Tils单次回输和IL-2连续4天的刺激增殖，随后继续进行pembrolizumab 的标准治疗。终点是研究者评估的ORR和≥3级治疗中TEAE的发生率。

研究结果：共入组23名患者，中位年龄为51岁，大多数患者（65.2%）患有皮肤黑色素瘤，大多数患者（60.9%）在研究开始时患有M1b-M1d 疾病。没有患者发生脑转移，31.8%的患者有肝转移。大约三分之一患者（34.8%）患有BRAF V600突变-突变型黑色素瘤；3例BRAF突变患者（13.0%）既往接受过 BRAF/MEK 抑制剂治疗。既往治疗的中位数为0。

lifileucel联合用药的安全性与基础疾病和已知的治疗毒性特征一致。治疗中最常见的TEAE包括寒战、发热、恶心和呕吐。最常见的3级或4级TEAE是发热性中性粒细胞减少症、高血压和发热。血液学异常与淋巴细胞耗竭有关，一些流感样症状与白细胞介素-2的给药有关，往往不会持续。

Lifileucel/Pembrolizumab联合用药的疗效

23例患者的ORR为65.2%，其中30.4%患者出现 CR。所有可评估反应的患者均显示目标病灶消退。6例患者（26.1%）病情稳定，仅1例患者病情进展 （4.3%）为最佳总体缓解；1例患者的反应未评估。未达到中位缓解持续时间，中位随访时间为21.7个月。在15名应答者中，11 名（73.3%） 的应答持续至少6个月，8 名 （53.3%） 的应答至少持续12个月。初始反应的中位时间为2.6个月。

研究结论：研究结果证明了lifileucel和pembro联合使用的令人鼓舞的疗效和持久性，并支持其在3 期研究 TILVANCE-301（NCT05727904） 中对未经治疗的晚期黑色素瘤患者的进一步评估。

小结

TIL疗法作为一种对实体肿瘤有着天然归巢优势的免疫细胞疗法，不仅具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强的特点，而且副作用相对较小，成为实体瘤治疗的理想选择。然而，肿瘤免疫抑制微环境仍然是TIL疗法的主要障碍，还面临患者可及性不足、体内持久性弱、扩增难、制备时间长、对IL-2依赖度高等挑战。

从今年ASCO大会的最新数据看，国内外关于TIL疗法的临床研究正稳步进行，从1期至3期均有涉及。从黑色素瘤到宫颈癌、肺癌等，TIL疗法均显示出显著疗效，预示着其在癌症治疗领域的广阔前景。随着科研深入，TIL疗法有望为更多患者带来希望。

参考资料

[1]2024 ASCO:Phase 1 study of GT101 as an autologous tumor infiltrating lymphocyte (TIL) therapy in advanced solid tumors.

[2]2024 ASCO:OBX-115, an interleukin 2 (IL2)-sparing engineered tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) cell therapy, in patients (pts) with immune checkpoint inhibitor (ICI)-resistant unresectable or metastatic melanoma.

[3]2024 ASCO:Efficacy and safety of lifileucel, an autologous tumor-infiltrating lymphocyte cell therapy, and pembrolizumab in patients with immune checkpoint inhibitor-naive unresectable or metastatic melanoma: Updated results from IOV-COM-202 cohort 1A.

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