控制率飙升至90.9%！CAR-T疗法在国际肿瘤舞台大放异彩

2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会正如火如荼地在芝加哥举行，这场被誉为肿瘤界"奥斯卡"的盛会，汇集了全球肿瘤学领域的顶尖专家，共同交流最新的研究成果，探讨前沿的诊疗技术。

其中，针对实体瘤不同靶点的CAR-T细胞疗法成为焦点之一。本文精选了4篇关于实体瘤CAR-T疗法的重要研究。现在，让我们一起跟随这些研究，探寻最新临床进展吧！

来源于ASCO官网

CLDN18.2靶点：CT041最终研究数据更新，胃肠道肿瘤控制率高达75.5%

中文标题：Claudin18.2 靶向CAR T细胞治疗胃肠道肿瘤的最终研究结果：CT041-CG40061期临床试验

来源于ASCO官网（摘要2501）

研究背景：Claudin18.2（CLDN18.2）是胃肠道肿瘤细胞表面广泛表达的一个重要分子靶标。自体靶向CLDN18.2 CAR-T细胞疗法satri-cel（又称 CT041）已在胃肠道肿瘤患者中进行了临床试验研究，中期结果已于2022年6月公布，本文报告了其最终结果。

研究方法：这是一项单臂、开放标签的1期临床试验（NCT03874897），评估了CT041 在CLDN18.2阳性晚期胃肠道肿瘤患者中的安全性和疗效。试验包括剂量递增阶段（使用改良的"3+3"设计，剂量为250×10^6、375×10^6、500×10^6 、1000×10^6 细胞）和剂量扩展阶段（共4个队列）。

研究结果：2019年3月26日至2024年1月26日，共98例患者接受CT041输注，包括GC（73例）、胰腺癌（10例）、胆道癌（4例）、肠癌（8例）、其他肿瘤（3例）。89例患者接受细胞剂量为250×10^6细胞，6例接受375×10^6细胞，3例接受500×10^6细胞，中位随访时间为29.7个月。在250×10^6剂量水平进行扩展研究。

主要不良事件为淋巴减少相关的血液毒性，未见剂量限制性毒性、治疗相关死亡或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。96.9%患者发生1-2级细胞因子释放综合征，8例（8.2%）患者出现胃黏膜损伤，其中7例为1-2级胃炎，1例为3级胃炎糜烂，均已恢复。所有患者中，ORR（客观缓解率）和DCR（疾病控制率）分别达到37.8%和75.5%，中位PFS（无进展生存期）和中位OS（总生存期）分别为4.4个月和8.4个月。在接受CT041单药治疗的疗效可评估GC患者中，可测量疾病患者（47例）的ORR和DCR分别达到57.4%和83.0%，所有疗效可评估GC患者（55例）的中位PFS和中位OS分别为5.8个月和9.7个月。

研究结论：在经过大量预处理的CLDN18.2阳性晚期胃肠道癌患者中，CT041显示出良好的安全性和非常令人鼓舞的疗效。

GUCY2C靶点：不论有无转移，IM96治疗均有益，转移性结肠癌客观缓解率为40.0%

中文标题：GUCY2C CAR-T疗法IM96治疗转移性结直肠癌患者的I期研究

来源于ASCO官网（摘要2518）

研究背景：转移性结直肠癌（mCRC） 治疗的临床预后较差，尤其是合并肝转移的患者。鸟苷酸环化酶 2C（GUCY2C） 在CRC的所有阶段均异位表达，且其表达受限于肠道。研究者开发了靶向GUCY2C的CAR-T（IM96），并进行了I期研究以评估其安全性和有效性（NCT05287165）。

研究方法：这是一项开放标签、3+3剂量递增试验，纳入了GUCY2C阳性 mCRC 患者（既往接受过≥3线治疗）。患者先用氟达拉滨和环磷酰胺进行预处理，再接受单次输注CAR-T细胞，剂量分别为3×10^8（DL1），6×10^8（DL2），12×10^8（DL3） 或 20×10^8（DL4）CAR-T细胞。在DL3剂量水平进行扩展研究。

研究结果：截至2023年12月，20例患者入组，55%患者合并肝转移，随访时间为7-19个月。仅1例（5.0%）患者出现神经毒性和≥3 级CRS。1-2级CRS 发生率为 80.0%，伴有白细胞介素（IL-6）显著升高。1-3级皮疹发生率为70.0%；3级腹泻发生率为55.0%，1-3级口腔黏膜炎发生率为35.0%。未达到剂量限制毒性和最大耐受剂量。

在19例可评估的患者中，DCR为73.7%，ORR为26.3%。在DL3组中，ORR为40.0%，且不受是否发生肝转移的影响。DL3组的中位PFS为7个月，中位缓解持续时间为10个月。所有患者的癌胚抗原水平的显著降低，与肿瘤缓解呈正相关。

研究结论：IM96 在pMMR mCRC患者中具有持久的疗效和可接受的安全性，特别是在肝转移中显示出很高的治疗潜力。

GPC3靶点：C-CAR031治疗晚期肝癌，疾病控制率高达90.9%

中文标题：GPC3 特异性 TGFbRIIDN 装甲型 CAR-T 细胞疗法 C-CAR 031 治疗晚期肝细胞癌患者的I期研究

来源于ASCO官网（摘要4019）

研究背景：C-CAR031是一种靶向GCP3的自体 CAR-T细胞疗法，研究者开发并使用了装甲型负显性 TGF-BI 型受体（TGFBRII）。本文报告了C-CAR031在晚期HCC（肝细胞癌）患者中的安全性和初步疗效（NCTO5155189）。

研究方法：首次人体开放标签剂量递增试验中采用了加速滴定和"i3+3 设计"。一线全身治疗失败、GPC3阳性的晚期 HCC 患者在标准淋巴细胞清除后接受单次静脉输注C-CAR031。

晚期HCC患者经C-CAR031治疗后肿瘤缓解情况

研究结果：截至2024年1月5日，共24例患者接受了4个剂量水平的 C-CAR031 输注。所有HCC患者均为 BCLCC期，其中83.3%（20/24）有肝外转移。既往治疗线的中位数为3.5次，23 例（95.8%） 患者接受了 ICI（免疫检查点抑制剂）和TKI（酪氨酸激酶抑制剂）治疗。

所有患者都经过安全评估，未观察到剂量限制性毒性和ICANS。在22例（91.7%）的患者中观察到CRS，只有1例（4.2%）患者发生3级 CRS。最常见的3级以上不良事件为淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少和转氨酶升高。所有不良事件都是可逆的。22例患者接受了有效性评估，90.9%出现肿瘤缩小，且肝内、肝外病变都有改善，中位减少率为44.0%。所有队列的疾病控制率为90.9%，ORR为50.0%。在DL4中，ORR为57.1%。

研究结论：在经过多次治疗失败的晚期HCC患者中，C-CAR031具有可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。

ICAM-1靶点：AIC100治疗甲状腺癌首次人体研究，1人完全缓解！

中文标题：AIC100 CAR T细胞疗法在晚期甲状腺癌患者中的安全性和有效性：1期研究结果

来源于ASCO官网（摘要6112）

研究背景：复发/难治性低分化甲状腺癌（PDTC） 和未分化甲状腺癌 （ATC） 患者的治疗选择有限，总体预后较差。多项研究强调了ICAM-1（一种在包括甲状腺癌在内的多种癌症中表达的细胞表面糖蛋白）在肿瘤发生中的作用。AIC100是一种第三代抗 ICAM-1 CAR T细胞产品，采用亲和力调节技术设计，可选择性结合和杀死肿瘤细胞以提高安全性，并共同表达生长抑素受体 2 （SSTR2），以便通过 DOTATATE PET 扫描跟踪 CAR T细胞活性。本文报告了第1阶段剂量递增临床试验（NCT04420754） 的结果。

IFNγR1信号上调ICAM-1，使 CAR-T 细胞粘附并杀伤肿瘤细胞降低肿瘤负荷

研究方法：这是一项1期多中心研究，旨在探索AIC100的3个剂量水平 （DL），分别为 1×10^8、1×10^8和 5×10^8。入组ICAM-1阳性复发/难治性PDTC或晚期ATC的成年患者（≥18岁），这些患者患有可测量的疾病，ECOG体能状态为0-2。完成淋巴细胞清除后至少48小时静脉输注AIC100。主要终点包括AIC100输注后前 30 天内的安全性评估/剂量限制性毒性（DLT） 并确定推荐的2期剂量（RP2D）。

研究结果：截至2024年2月2日，共招募了15名患者，其中 10 名（5例 ATC；5例PDTC）在 3 个 DL 中输注了 AIC100。接受治疗的患者的中位年龄为55岁，既往治疗线数中位数为 2 。自体AIC100已成功生产用于所有患者。在所有DL中均未观察到DLT，并且未达到最大耐受剂量。

6例（60%） 患者发生 1/2 级 CRS。未发生与AIC100相关的ICANS或其他严重不良事件。输注后第42天，9例患者（每个 DL 3 例）可进行疗效分析评估。所有患者的 ORR为22% （1例 ATC 在 DL2 时获得 PR，1 例 PDTC 在 DL3 时获得 CR ），DCR为 56%。对于DL2和DL3中的6例可评估患者，ORR 和 DCR 分别为33%和67%。所有患者均通过PCR观察到外周血 CAR-T 细胞扩增。DOTATATE PET活性与 CAR-T 细胞活性和肿瘤反应相关。

研究结论：这项首次人体ICAM-1靶向CAR T细胞研究显示，AIC100在PDTC和ATC患者中具有出色的安全性和有希望的抗肿瘤活性。

小结

当前，CAR-T疗法在实体瘤治疗领域的应用面临多重挑战，包括但不限于靶点识别、组织渗透难题、肿瘤微环境的复杂性以及潜在的免疫抑制问题。针对这些挑战，科研工作者们正积极投入研发，寻求创新解决方案。

尽管本次大会呈现了CAR-T疗法在实体瘤治疗上的最新临床研究进展，但大部分研究仍处在临床前阶段或1期临床研究阶段，还将深入探索。然而，我们有理由相信，随着科研工作的深入和技术的不断进步，未来几年内，整个医疗行业和学术界将对CAR-T疗法在实体瘤治疗中的应用有更全面、更深刻的认识，为患者带来更为有效的治疗选择。

参考资料：

[1]2024 ASCO:Claudin18.2-targeted chimeric antigen receptor T cell-therapy for patients with gastrointestinal cancers: Final results of CT041-CG4006 phase 1 trial.

[2]2024 ASCO:Phase I study of GUCY2C CAR-T therapy IM96 in patients with metastatic colorectal cancer.

[3]2024 ASCO:Phase I study of C-CAR031, a GPC3-specific TGFβRIIDN armored autologous CAR-T, in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC).

[4]2024 ASCO:Safety and efficacy of AIC100 chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy in patients with advanced thyroid cancers: Results from the phase 1 study.

声明：本文仅作健康科普，不能替代医院的检查和治疗。如有相关疾病，请及时去正规医疗机构就诊，谨遵医嘱。

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