深入靶点：FXR靶点蛋白结构解析方案库深度解析

FXR蛋白是一类重要的受体蛋白，在维持胆汁酸和胆固醇的动态平衡中发挥重要作用，是代谢性疾病药物研发热点。

FXR研究背景

法尼醇X受体（farnesoid X receptor, FXR），属于核受体超家族的一员，作为BA稳态、脂质稳态、葡萄糖稳态和氨基酸代谢的肠肝调节剂发挥着重要作用，FXR配体的研究有望用于治疗糖尿病、肥胖症、肝脏疾病等与代谢异常相关的各种疾病。

FXR于1995年由Forman等发现，因其转录活性可被法尼醇及其代谢物增强而命名，后研究发现胆汁酸是FXR的内源性配体，因此FXR又称胆汁酸受体。FXR在哺乳动物中有两个成员：FXRα和FXRβ。FXRβ在人类和灵长类动物中是一种假基因，但在其他物种中编码一种功能性受体。FXRα基因编码四种亚型：FXRα1-α4，这四种亚型以组织依赖的方式表达。

FXR空间结构

FXR都具有一个经典的核受体结构：一个与配体无关的转录激活域(AF1)，核心DNA结合域（DBD），铰链区，C末端配体结合域(LBD)和配体依赖激活功能域(AF2)。AF1结构域是一个高度无序的结构域，可与调控蛋白协同作用。选择性剪切导致了多种AF1域异构体的产生。与FXRα1和FXRα2相比，FXRα3和FXRα4有一个扩展的N端。FXR-DBD与DNA建立碱基特异性的相互作用，使特异性DNA序列的识别成为可能。DBD区域高度保守，包含两个α螺旋(H1和H2)和两个四半胱氨酸/锌核模块。铰链区是一类短而灵活的linker，具有较少的序列和保守尺寸。FXRα1和FXRα3在这个区域各有一个插入的4个氨基酸(MYTG)；FXR-LBD与它的配体如奥贝胆酸结合并与辅调节蛋白相互作用。这个结构域由12个α螺旋组成，折叠成三个平行的层，形成一个α螺旋三明治，并在受体的底部包含一个疏水的配体结合口袋(LBP)，以容纳它的配体。与其他核受体相似，FXR的H12在与不同配体结合时发生动态构象变化，AF2取向的改变促进了与不同调控蛋白的相互作用。

FXR的功能作用

近年研究发现，FXR在维持胆汁酸和胆固醇的动态平衡中发挥重要作用，并调控外周组织胰岛素敏感性、血糖稳态，改善高甘油三酯血症和脂肪肝等。在肝脏中，FXR通过3条途径参与胆汁酸代谢：一是抑制胆汁酸合成限速酶胆汁酸7α-羟化酶(CYP7A1)的表达而减少胆汁酸的合成；二是促进肝细胞顶端面的胆汁酸外排转运体BSEP、MRP2、hMDR3/mMDR2的表达来增加胆汁酸的外排；三是下调胆汁酸摄取转运体NTCP在肝细胞基底侧膜的表达来减少胆汁酸进入肝细胞。此外，FXR参与糖脂代谢的调控，例如它可以通过抑制肝糖原异生、增加肝糖原储存、增加胰岛素的分泌和敏感性等机制维持血糖稳态，通过调节胆固醇合成、减少肝脏脂质生成等机制调节脂质代谢。

青云瑞晶完成了FXR和小分子共晶的结构解析，针对该靶点积累了丰富的蛋白表达纯化和抑制剂的共晶结构解析的经验。

FXR蛋白实验结果展示

表达纯化结果（周期：现货或者3周）

结晶和结构解析（周期：1-2周）

FXR行业研发状况

由于FXR与代谢调节密切相关，其激动剂/拮抗剂成为代谢性疾病治疗的药物研发热点。多家制药公司和学术实验室已经开发了大量的FXR配体，包括奥贝胆酸(OCA)、cilofexor(GS-9674)、MET409、nidufexor (LMB763)、tropifexor (LNJ-452)和EDP-305在内的几种化合物目前正在临床试验中用于治疗NASH、PBC、PSC和肝纤维化。FXR拮抗剂包括Centatin、SIPI-7623、HS218等，其中Centatin由Zydus Lifesciences Ltd公司研发，目前处于临床一期，主要适应症为高脂血症；SIPI-7623是由上海医工院和江苏柯菲平联合开发的，目前处于临床一期，适应症为混合型高血脂；上海药物所开发的FXR拮抗剂HS218处于临床前，适应症为II型糖尿病。

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