MSCs-Exos在糖尿病及其相关并发症中的潜在用途（十一）

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关键词： MSCs-Exos与糖尿病并发症、糖尿病认知功能障碍、糖尿病骨质疏松症和骨脂失衡

10、糖尿病认知功能障碍

糖尿病认知功能障碍的特点是记忆力、执行功能、注意力、处理速度不足。T2DM与老年痴呆症风险的大约两倍增加有关，但仍然没有有效的治疗方法。最近，一些MSCs-Exos被确定具有增强糖尿病患者认知功能障碍的潜力。

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在脑缺血的24小时内，循环miR-145显著增加，这与血清炎症因子白细胞介素-6水平升高显著相关。BMSCs-Exos的给药通过减少miR-145表达，显著增强了血管生长、白质重塑和改善功能结果，从而激活了T1DM中风大鼠的下游基因胰岛素样生长因子1受体（IGFR1）和ABCA1。通过颅内注射从BMSCs注射外泌体的糖尿病小鼠在水迷宫实验中表现出减少的逃逸潜伏期，并改善了认知功能障碍。同样，注射的BMSCs-Exos被星形胶质细胞和神经元吞噬，随后逆转了STZ糖尿病小鼠的认知功能障碍，特别是星形胶质细胞功能的恢复可能会增强神经元活动，促进大脑稳态，并促进突触发生。此外，另一项研究表明，内源性BMSCs对外泌体miRNA-146a的分泌受到丰富环境的刺激，随后对受伤的星形胶质细胞产生抗炎作用，并作为STZ诱导的糖尿病大鼠糖尿病诱导的认知障碍的预防措施。因此，从MSCs中提取的外泌体可以成为治疗糖尿病认知功能障碍的新制剂，并具有应用前景。

11、糖尿病骨质疏松症和骨脂失衡

累积证据表明，骨骼代谢和葡萄糖代谢之间存在很强的相关性。糖尿病的骨吸收和骨形成之间的平衡被破坏，导致骨骼脆弱性增加，易受骨质疏松性骨折的易感性。因此，骨质疏松症最近被认为是DM的并发症，称为DM诱导的骨脆性。MSCs具有独特的属性，如多向分化能力和自我更新的能力，这对维持组织稳态至关重要。许多研究表明，外泌体在促进MSCs在促进骨生成以及可能调节骨代谢过程方面的影响方面的参与。

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糖尿病存在骨脂失衡，其定义是骨量较低和骨髓脂肪积累较高。葡萄糖状况升高可能会潜在地影响MSCs的成骨和脂肪分化。BMSCs受到DM中高葡萄糖状况的负面影响，包括MSCs分化过程的改变，即成骨和脂肪生成分化，以及血管生成能力的损害。正常BMSCs释放的外泌体表现出抑制脂肪生成和促进成骨的强大能力，而这些有益作用在从糖尿病获得的BMSCs-Exos中显著降低miR-221是糖尿病BMSC衍生的外泌体中大量表达的miRNA，已通过下游靶点RUNX2表现出抑制成骨和增强脂肪生成的能力。糖尿病患者的骨骼修复延迟已经是一个棘手的医疗挑战。有趣的是，利用aptamer输送方法对BMSCs进行正常的BMSC-Exos的有针对性管理产生了显著的结果。这些包括增强骨生成，减少骨髓中脂肪沉积，并促进患有糖尿病的小鼠的骨再生。在此之前的研究还发现，正常BMSCs和糖尿病BMSCs释放的外泌体都表现出增强HUVEC的血管生成活性和BMSCs的成骨能力。此外，发现这些外泌体可以促进骨骼缺损大鼠的新血管化和骨再生，但与糖尿病BMSC-Exos相比，来自正常BMSCs的外泌体具有更明显的效果。同样，正常BMSCs和糖尿病BMSCs提供的外泌体都促进了成骨细胞生成和矿化，并在正常大鼠或糖尿病大鼠的股骨缺陷模型中促进骨骼再生。此外，与糖尿病外泌体、正常BMSCs-Exos相比，高度表达的miR-140-3p，通过抑制作为Sema4D受体并参与有机B1/RhoA/ROCK通路的有机蛋白B1促进BMSC的骨源性分化，从而加速了糖尿病伤口的修复过程。炎症状况被认为是糖尿病骨质疏松症发展的重要因素。ADMSCs分泌的外泌体显示出抑制炎症的潜力。ADMSCs-Exos能够抑制暴露于高葡萄糖的破骨细胞中促炎细胞因子（IL-1β，IL-18）的合成，通过破骨细胞中NLRP3炎症体的失活来减少骨吸收并恢复骨质流失。miR-146a在外泌体的抗炎作用中发挥了重要作用。ADMSCs-Exos和miR-146a的同时应用表明，在暴露于高葡萄糖条件的破骨细胞中，在抑制IL-18、TNF-α和IL-1β等促炎细胞因子的合成方面具有更高的疗效。此外，这种联合治疗可能导致炎症体失活，抑制骨吸收，从而恢复患有STZ诱导的糖尿病骨质疏松症的大鼠骨质流失。这些为治疗糖尿病骨脂失衡、骨质流失和骨不愈提供了新的见解和有前途的无细胞治疗方法。

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