病毒阳性慢乙肝患者严重肝脏炎症的预测指标：血清sPD-1

编者按：可溶性程序性细胞死亡蛋白-1（sPD-1）是一种新型免疫标志物，既往研究表明血清sPD-1水平可预测未治疗慢乙肝患者的肝癌风险，还可作为慢乙肝患者核苷治疗的病毒学应答新指标。

近期，南京大学医学院附属鼓楼医院的陈雨欣教授团队的研究表明，血清sPD-1水平还与HBV DNA阳性慢乙肝患者的严重肝脏炎症呈正相关，是严重肝脏炎症的独立预测因素，sPD-1与其他临床指标联合可提高预测准确性。

研究方法：

本研究连续纳入2017年11月至2022年3月在南京大学医学院附属鼓楼医院接受肝活检的241例HBV DNA阳性的慢乙肝患者。根据Scheuer分级标准对肝脏炎症和肝纤维化进行分期：G0-1、G2和G3-4分别代表无/轻微肝脏炎症、中度肝脏炎症、严重肝脏炎症；S0-1、S2-3和S4分别代表无显著肝纤维化、中度肝纤维化和肝硬化。

通过检测慢乙肝患者血清中的sPD-1水平，分析sPD-1与肝脏炎症及其他临床指标的相关性。采用logistic回归分析研究严重肝脏炎症的独立因素，构建包含sPD-1的预测模型，采用受试者工作特征曲线（ROC）评价相关预测模型对慢乙肝患者严重肝脏炎症的预测准确性。

患者特征

在241例接受肝活检的慢乙肝患者中，女性84例，男性157例，中位年龄为39岁，32.8%为HBeAg阳性，患者的血清sPD-1水平为131.09 pg/mL。根据肝脏炎症程度对患者进行分层：87.6%为G < 3期，12.4%为G ≥ 3期；根据肝纤维化程度对患者进行分层：92.9%为S < 3期，7.1%为S ≥ 3期。

表1 总人群及不同炎症等级患者的临床特征

研究结果：

1. 无论HBeAg状态，G3-4期慢乙肝患者的血清sPD-1水平显著更高

G3-4期慢乙肝患者的血清sPD-1水平显著高于G0-1期和G2期患者（P 均 < 0.001）；G0-1期与G2期患者的血清sPD-1水平相似（P = 0.426）。在HBeAg阳性组和HBeAg阴性组中，与G < 3期慢乙肝患者相比，G ≥ 3期慢乙肝患者的血清sPD-1水平均显著更高（阳性组P = 0.005；阴性组P < 0.001）（图1B,C），提示无论是在HBeAg阳性还是阴性慢乙肝患者中，血清sPD-1水平较高可能与严重肝脏炎症相关。

本研究中不同纤维化分期患者之间的血清sPD-1水平相似（P 均 > 0.05）。

图1 （A）G0-1、G2、G3-4期；（B）HBeAg阳性；（C）HBeAg阴性慢乙肝患者的血清sPD-1水平

2. 血清sPD-1水平与慢乙肝患者的肝脏炎症分期、ALT及AST呈正相关

血清sPD-1水平与肝脏炎症分期呈正相关（r = 0.192, P = 0.003，图2A），与肝纤维化无显著相关（图2B）。

血清sPD-1水平与ALT（r = 0.136, P = 0.035）和AST（r = 0.278, P < 0.001）水平均呈正相关（图2C,D），提示血清sPD-1水平可能是预测肝脏炎症的潜在生物标志物。

图2 血清sPD-1水平与肝脏炎症（A）和肝纤维化（B）分期，以及ALT（C）和AST（D）水平之间的相关性分析

3. sPD-1是慢乙肝患者严重肝脏炎症的独立预测因素

单因素logistic回归分析显示，sPD-1、血小板（PLT）、ALT、AST、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、HBeAg阳性、HBV DNA水平和HBV RNA水平均与严重肝脏炎症（G ≥ 3）显著相关（P 均 < 0.05）。

基于上述指标进行多因素logistic回归分析，结果显示血清sPD-1（OR 1.007, 95% CI 1.001 - 1.012, P = 0.013）、PLT（OR 0.978, 95% CI 0.965 - 0.991, P = 0.001）、AST（OR 1.025, 95% CI 1.010 - 1.041, P = 0.001）、GGT（OR 1.030, 95% CI 1.012 - 1.048, P = 0.001）均是严重肝脏炎症的独立预测因素（表2）。

表2 慢乙肝患者严重肝脏炎症（G ≥ 3）的单变量和多变量分析

此外，在HBeAg阳性和HBeAg阴性慢乙肝患者中，血清sPD-1水平仍然是严重肝脏炎症的独立预测因素之一（HBeAg阳性: OR 1.008, 95% CI 1.001 - 1.015, P = 0.018；HBeAg阴性: OR 1.019, 95% CI 1.004 - 1.034, P = 0.011）。

4. 基于sPD-1构建的预测模型能更准确地预测慢乙肝患者的严重肝脏炎症

根据多因素logistic回归分析的结果，联合sPD-1、AST、GGT、PLT、HBeAg水平构建预测慢乙肝患者严重肝脏炎症的新型预测模型。模型（M）如下：

ROC分析显示，该预测模型在预测总慢乙肝患者的严重肝脏炎症时的AUROC为0.917，显著高于单一指标如sPD-1（0.782）和ALT（0.812）的预测性能（图3A）。

在ALT ≤ 1 × ULN的慢乙肝患者（134例，其中6例经肝活检确诊为严重肝脏炎症）中，与单一预测指标如sPD-1和ALT相比，预测模型在预测严重肝脏炎症时的AUROC也明显更高（0.921 vs. 0.707 vs. 0.711）（图3B）。

图3 sPD-1、ALT和模型在预测（A）总慢乙肝患者以及（B）ALT正常的慢乙肝患者的严重肝脏炎症时的AUC比较

肝霖君有话说：

本研究结果显示，无论HBeAg状态，严重肝脏炎症（G ≥ 3）的慢乙肝患者的血清sPD-1水平显著更高，血清sPD-1水平与肝脏炎症分期呈正相关，高水平的血清sPD-1可能提示慢乙肝患者存在严重肝脏炎症。

多因素分析显示，血清sPD-1水平是慢乙肝患者严重肝脏炎症（G ≥ 3）的独立预测因素，基于无创生物标志物sPD-1、AST、GGT、HBeAg和PLT构建的预测模型能较好地预测慢乙肝患者（无论ALT水平）发生严重肝脏炎症的风险，可能有助于指导启动抗病毒治疗的决策。目前对于预测慢乙肝患者疾病进展或抗病毒疗效的生物学标志物的研究越来越多，希望有更多更好的指标能应用到临床上，使患者获益更多。

参考文献：

Ou M, Zhang W, Zhang W, et al. Soluble Programmed Cell Death 1 Protein Is a Promising Biomarker to Predict Severe Liver Inflammation in Chronic Hepatitis B Patients[J]. ACS Omega. 2024, 9(14): 16716-16724.