MSCs-Exos在糖尿病及其相关并发症中的潜在用途（一）

关键词：糖尿病及其并发症、间充质干细胞（MSCs）、间充质干细胞源性外泌体（MSCs-Exos）

糖尿病（DM）是一系列以长期高血糖为特征的代谢综合征，持续性高血糖可能会诱发糖尿病相关并发症的形成，如糖尿病肾病（DKD）、糖尿病心肌病（DCM）、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变（DR）、糖尿病伤口和糖尿病足溃疡。糖尿病及其并发症极大地加剧了残疾和死亡率以及全球经济负担。临床上提供许多旨在减少或推迟并发症的低血糖药物，但缺乏扭转DM相关器官损伤的有效疗法。因此，迫切需要找到并开发实用的替代方法或药物分子，以预防和延缓DM的并发症。

（图片来源于网络）

间充质干细胞（MSCs）具有自我更新和产生特定分化细胞的能力，并作为一种新型基于细胞的糖尿病疗法越来越受关注。MSCs可能来自多种来源，包括骨髓、脂肪、脐带、月经血和胎盘。由于其免疫原性低，MSCs已成为最有前途和最合适的移植细胞来源。然而，MSCs治疗存在局限性，即器官驻留、微血栓形成的风险、接受者的细胞排斥反应和肿瘤发生潜力。研究人员证明，MSCs主要通过旁分泌作用提供治疗益处。间充质干细胞源性外泌体（MSCs-Exos）在治疗糖尿病及其相关并发症方面具有与MSCs相当的疗效。在一些研究调查中，与原始细胞相比，MSCs-Exos在治疗DM方面表现出卓越的治疗和再生效果。此外，外泌体比MSCs更容易维护，并且由于其膜结合的蛋白质数量较少且没有直接的致瘤性，因此被认为是更安全的选择。无细胞外泌体疗法是治疗糖尿病和糖尿病并发症的一种新方法，因为它可以规避MSCs移植的上述缺点，同时仍然具有出色的治疗效果和安全性。

近日，中南大学湘雅医院内分泌科研究团队在国际知名期刊nature子刊cell death&disease上发表题为“Exosomes derived from mesenchymal stem cells in diabetes and diabetic complications”的研究综述。

（图片来源于网络）

在本综述中，团队简要概述了MSCs-Exos的特性，全面总结了其生物功能和在DM及其相关并发症中的潜在用途，并阐明了目前关于MSCs-Exos的临床前研究的最新进展。

·间充质干细胞衍生的外泌体

1、起源

外泌体是一组直径为30-150纳米的纳米颗粒，由Pan和Johnstone于1983年首次发现。外泌体是由早期内体膜的内陷产生的，这些内体起源于多囊体（MVB）。具体来说，早期内体是由血浆膜向内萌芽产生的。随后，通过萌芽到早期内体的限制膜中形成外泌体囊泡。通过使用运输依赖（ESCRT）机械或ESCRT独立机械所需的内体分拣复合物将部分RNA和蛋白质包装到腔内囊泡中。内体吞噬部分细胞质，产生MVB。外泌体生物发生需要涉及四个多蛋白亚复合体，即ESCRT-0和ESCRT-I、-II和-III，它们共同构成ESCRT机制。最初的ESCRT复合物和泛素化蛋白质结合在一起，导致细胞质中形成蛋白质复合物。

（图片来源于网络）

2、特点

MSCs是一种具有多能能力的干细胞，可能位于骨髓和脂肪等许多器官中。MSCs能够分化成几种细胞类型，包括成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞和肌细胞。MSCs衍生的外泌体通过促进包括蛋白质、mRNA、长非编码RNA、miRNA和代谢酶在内的各种分子转移到靶细胞中，从而参与细胞间通信。其他分子，包括四桡呋喃素（如CD9、CD81和CD63）、热休克蛋白（HSP 70或90）和整合素，也可以被包装成外泌体，在组装或细胞内贩运中发挥作用。此外，从MSCs中提取的外泌体也是治疗基因、药物、酶或RNA等化合物的完美输送系统，除了其固有品质外，还可以到达特定细胞。MSCs-Exos已被证明具有保护其内容物免受破坏的能力，并通过内吞作用促进其细胞内吸收。此外，与MSCs相比，MSCs-Exos提供了一系列优势，包括降低免疫原性、增强稳定性和简化存储。外泌体可以通过与受体相互作用和介导信号转导途径来启动各种病理生理反应，如细胞增殖、生殖和发育、免疫调节、稳态和受体细胞的神经通信。多项研究表明，MSCs-Exos作为MSCs的可行替代品，具有与MSCs相当的功能。最近，作为现有干细胞疗法的无细胞替代选择，外泌体引起了越来越多的兴趣。

3、MSCs-Exos异质性

MSCs-Exos的异质性可以根据其大小、含量（货物），特别是细胞来源来概念化。不同组织的MSCs分泌的外泌体具有不同的生物成分，赋予外泌体独特的生物作用。BMSCs是最早的分离和获得的MSCs，是干细胞治疗中研究和应用最多的MSCs类型。BMSCs衍生的Exos的安全性和有效性已在几项研究中得到证实。BMSCs因其快速的增殖速度和易于体外分离和培养，被认为是分离外泌体的最佳种子细胞。ADMSCs是人体中大量储存的MSCs。它们具有很高的增殖和分化能力，表现出免疫调节作用，并且易于获取且具有成本效益。与骨髓和其他来源相比，脂肪组织含有更浓度的MSCs。与骨髓干细胞相比，从脂肪干细胞中获得外泌体的侵入性较小，缺乏道德限制，以及免疫调节特性。此外，UCMSCs衍生的外泌体是从丢弃的脐带中提取的。UCMSCs具有成本效益，侵入性较小，易于分离，高度自我更新能力，在基因转染方面更有效，在道德上更适合Exos来源。由于它缺乏与移植排斥相关的抗原，因此适合在不同个体之间进行移植。与此同时，BMSCs-Exos所需的骨髓可能来自不同年龄的个体，这对外泌体的生物活性影响更大，而UCMSCs-Exos的特征没有这个问题。同样，MenSCs-Exos比BMSCs表现出更多的增殖能力，因为它们很容易非侵入性获得，并且很丰富。独特的是，牙龈间充质干细胞具有高度增殖性，并且由于神经嵴源而倾向于分化为神经谱系细胞。GMSCs衍生的外泌体表现出与GMSCs类似的生物功能和治疗效果，因此代表了无细胞治疗的一个有前途的选择。

外泌体可以反映其细胞起源和细胞的生理状态，因此来自不同来源的MSCs-Exos具有不同的特征和功能。探索来自不同细胞来源的外泌体的特征和功能，有望为药物输送系统和精确治疗提供新的手段。

打赏