家族性肺囊肿怀疑BHD综合征，全外测序检出FLCN胚系变异

Birt-Hogg-Dubé综合征（BHD，伯特-霍格-杜布综合征）是一种常染色体显性遗传病，由FLCN基因（位于染色体17p11.2）胚系突变引起。典型表现包括肺囊肿、自发性气胸、纤维毛囊瘤和肾肿瘤。本文详细介绍了一名 56 岁女性非吸烟者病例，被诊断患有多发性肺囊肿，并有反复自发性气胸病史。患者女儿的CT扫描显示有类似的肺囊肿，研究人员怀疑为BHD。进一步的腹部增强CT显示女儿有左肾肿瘤，颈部有皮肤纤维毛囊瘤。因此对患者家属进行了全外显子组测序（WES），证实了患者和三名亲属携带FLCN胚系突变，从而确认了BHD的诊断。该病例强调了家族性肺囊肿作为诊断BHD线索的重要性，为可比较的临床表现提供了重要的见解，从而促进早期诊断和筛查。

背 景

Birt-Hogg-Dubé综合征（BHD，伯特-霍格-杜布综合征）是一种常染色体显性遗传病，其特征为肺囊肿、自发性气胸、纤维毛囊瘤和肾肿瘤。抑癌基因FLCN是BHD中唯一被证实的致病基因。当检测到FLCN的致病性胚系杂合变异时，即可明确BHD诊断。截至 2017 年，BHD综合症基金会已报告全球有 600 多例BHD家系病例。在中国，已确定来自 143 个家庭的 287 名患者。尽管BHD病例不断报告，但由于其临床表现的多样性，BHD的漏诊和误诊也很常见。Savatt等人分析了 136,000 人的外显子组，有 35 名患者携带FLCN基因的致病性或潜在致病性变异（3885 人中有 1 人），其中只有 4 名（11.4%）既往诊断为BHD。与白人相比，亚洲人通常表现出肺囊肿和/或复发性自发性气胸，这是BHD最早和最常见的症状。

本文介绍了一例BHD患者，其表现为肺囊肿、反复自发性气胸、左肾肿瘤和确认的FLCN胚系突变。值得注意的是，患者女儿也患有肺囊肿；这些发现为FLCN突变的基因检测和BHD的最终诊断提供了线索。研究人员强调家族性肺囊肿作为诊断BHD线索的重要性，从而促进早期诊断和筛查。

病 例

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患者女，56 岁，无吸烟史，因持续两个月的呼吸困难就诊于哈尔滨医科大学附属第二医院。患者先前在另一家医院进行了CT检查，被诊断出患有肺囊肿和气胸（图1A）。此外，患者还有 15 年反复自发性气胸病史。CT扫描显示有多个弥漫性薄壁肺实质囊肿。根据囊性肺病的治疗方案，多发性实质囊肿的鉴别诊断包括BHD、淋巴管平滑肌瘤病（LAM）、肺朗格汉斯细胞组织细胞增多症（PLCH）、淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）。该患者的CT扫描显示，这些实质囊肿大小不一，主要分布在肺的外周和基底区域，中间有正常的实质。患者女儿还展示了每年体检时的胸部CT扫描，也存在肺囊肿（图1B）。综上所述，研究人员首先想到了一种罕见的常染色体显性遗传病——BHD。此外，腹部增强CT扫描显示存在左肾肿瘤（图1C，红色箭头）具有异质增强模式。还在患者女儿颈部观察到皮肤纤维毛囊瘤（图1D）。随后研究人员获得了患者家族史，并获取了对应成员的胸部CT扫描和血液样本以进行全外显子组测序。研究人员注意到患者的FLCN基因 4 号外显子存在移码突变（c.57‐58del），另外 3 名家庭成员也检测到相同的突变，诊断为BHD（图1E）。

▲图1

（A、B）本文患者和患者女儿的胸部CT影像；（C）增强CT显示存在左肾肿瘤（红色箭头）；（D）患者女儿颈部观察到皮肤纤维毛囊瘤；（E）患者三代谱系图

讨 论

BHD于 1977 年首次报道，是由抑癌基因FLCN的胚系突变引起的。BHD患者容易出现多发性肺囊肿和/或自发性气胸、纤维毛囊瘤和肾肿瘤。其中，中国人群中最常受影响的是呼吸系统，92.4% 出现肺囊肿，与日本和韩国家族报告一致。Furuya等人的一项研究调查了 19 个亚洲家庭的临床病理特征，报告称 89% 患有肺囊肿，29% 患有纤维毛囊瘤，20.0% 患有肾细胞癌。对 51 个美国BHD家庭的分析显示，90.2% 患有纤维毛囊瘤，88.2% 患有肺囊肿。一项涉及 89 名弥漫性囊性肺疾病患者的研究报告称，93% 的BHD诊断是由经验丰富影像科医生仅根据HRCT（高分辨率CT）影像特征确认的，表明HRCT可以更好地检测BHD。HRCT的出现为弥漫性囊性肺病的鉴别诊断以及将其与肺气肿区分开来提供了重要的辅助手段。

肺囊肿见于多种疾病。通常，当患者出现肺囊肿时，基于胸部CT扫描的鉴别诊断涉及四个步骤，即囊肿的位置（胸膜下或实质）、数量（孤立性或弥漫性）和相关CT表现（结节或毛玻璃样阴影）。简而言之，胸膜下囊肿通常由肺大疱和间隔旁气肿引起；孤立性实质囊肿可能是偶发性囊肿、肺膨出或支气管囊肿；多灶性或弥漫性肺实质囊肿可分为BHD、LAM、PLCH；与散在肺结节相关的囊肿可见于LIP、淀粉样变性或轻链沉积病（LCDD）和PLCH。与弥漫性毛玻璃相关的囊肿通常由脱屑性间质性肺炎（DIP）和耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）引起。此外，对于患有已知恶性肿瘤的多发性肺囊肿患者，尤其是头颈部原发性鳞癌，应怀疑囊性转移。

本文报告的该患者在胸部CT扫描中发现肺实质中存在多灶性或弥漫性囊肿，需要区分 BHD、LAM、PLCH和LIP。影像学特征，包括囊壁、分布和大小以及其它相关发现，有助于缩小鉴别诊断范围。LAM表现为均匀分布的薄壁囊肿，无肺叶优势，直径通常为 2-10 mm。PLCH早期可见结节，然后空化成薄壁或厚壁囊肿，具有大小不等（2 mm或＞2 cm）的不规则囊性空间，肺基部和肋膈角相对较少。LIP还表现为随机分布的薄壁囊肿，但也可能与毛玻璃阴影区衰减和结节有关。BHD引起的囊肿为薄壁，分布在肺外周区和下肺区，以及沿纵隔分布，形状和大小各异。基于典型的肺实质囊肿特征，以及反复自发性气胸、家族性肺囊肿和非吸烟史，导致研究人员考虑BHD作为临床诊断。

大约 25%–35% 的BHD患者会出现肾肿瘤，其典型特征是缓慢、双侧和多灶性生长。肿瘤诊断的中位年龄为 46-50 岁。BHD患者患双侧和多灶性肿瘤的风险最高可达七倍。最常见的组织学类型包括嗜酸性和嫌色性肾肿瘤混合（50%）、嫌色性肾肿瘤（34%）和嗜酸性肾肿瘤（9%）。不太常见的变异包括肾透明细胞癌和乳头状肾癌。对于BHD患者，建议从 20 岁开始进行肾癌监测，以保护肾功能，并终身保持 3-4 年进行一次随访。磁共振成像（MRI）是最大程度减少辐射暴露的首选筛查方式。不建议对肺囊肿和纤维毛囊瘤进行常规监测，但可以每 6-12 个月进行一次全面皮肤检查，以了解黑色素瘤的潜在风险。此外，LAM患者还可能受到肾血管平滑肌脂肪瘤的影响，大约 30%–40% 的女性患有散发性LAM，几乎 90% 的女性患有LAM和潜在的结节性硬化症。

FLCN目前被认为是导致BHD的唯一致病基因。尽管亚洲人和白种人之间的突变位点存在种族差异，但FLCN 11 号外显子中的热点突变c.1285dup/del在不同种族间保持一致。一项对中国 120 个BHD家族共计 221 例患者进行的回顾性研究报告显示，11 号外显子中的c.1285dup/del为热点突变，占 144 例详细报告病例的 17.4%，与白种人中报道的结果一致。本文报告的患者中检测到的FLCN突变为 4 号外显子中的c.57‐58del，这是一种罕见的突变，之前仅在两个亚洲家庭和少数白人家庭中报告过。对于BHD的常染色体显性遗传方式，当索引患者（index patient）检测到致病性突变时，建议对高危家庭成员（包括先证者的父母、同胞和后代）进行FLCN突变监测，其他家庭成员监测与否取决于先证者的父母是否受到影响。通常，遗传咨询从 20 岁开始。因此，没有从本文受BHD影响的家族的儿童中收集临床信息。

总之，患有家族性囊性肺病的患者，尤其是非吸烟者，应考虑BHD，评估FLCN突变。研究人员还建议BHD患者从 20 岁开始进行肾癌监测。

参考文献：Miao J, Gao Q, Wang Z, Hou G. Familial pulmonary cysts: A clue to diagnose Birt-Hogg-Dubé syndrome: A case report and literature review. Respirol Case Rep. 2024 Mar 7;12(3):e01319. doi: 10.1002/rcr2.1319. PMID: 38455502; PMCID: PMC10918712.

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