​基因多态性可预测慢乙肝患者基于干扰素α治疗的HBsAg清除

编者按：目前基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗慢乙肝患者可获得较高的临床治愈率已得到了充分验证（相关链接），但也发现患者的临床疗效存在个体差异，相关疗效预测研究也正在不断开展中。已有多项研究表明宿主基因多态性，如CFB rs12614、rs7519753-C等位基因和IL-6 rs1800796 CC基因型等可有效预测PEG IFNα治疗应答。

近期，首都医科大学附属北京佑安医院的陈新月教授团队发表研究表明，CYP27B1 rs4646536、PAK4 rs9676717、IL28B rs12979860、基线HBsAg和HBeAg状态可预测IFNα治疗获HBsAg清除。

研究方法：

这项前瞻性病例对照研究纳入了2015年1月至2019年9月在北京佑安医院接受治疗的慢乙肝（CHB）患者131例，纳入标准为：（1）18 - 70 岁；（2）HBV DNA ≥ 2000 IU/mL；（3）ALT ≥ 1◊ULN；（4）根据《中国慢性乙型肝炎防治指南》诊断为CHB。患者接受基于IFNα（包括PEG IFNα/ IFNα）单药或联合NUC治疗，疗程为 48 - 96 周。根据96周内是否实现HBsAg清除，将患者分为HBsAg清除组（75例）和HBsAg未清除组（56例）。

研究结果：

患者特征：

两组患者的HBV DNA、基线HBsAg和 HBeAg 状态存在显著差异，其余特征无明显差异。

患者特征

研究结果：

1. CYP27B1 rs4646536、PAK4 rs9676717、IL28B rs12979860、基线HBsAg和HBeAg状态可预测IFNα治疗获HBsAg清除

基因多态性（SNPs）频率分析显示，HBsAg清除组PAK4 rs9676717 TT、CC、CT基因型频率分别为25.3%、28.0%、46.7%，HBsAg未清除组分别为51.8%、3.6%和44.6%。HBsAg清除组中的PAK4 rs9676717 CC频率显著较高，而TT的频率显著较低（P均 < 0.005）。

此外，IL28B rs12979860 TT、IFNAR1 rs2850015 CT和HLA-DPB1 rs9277535 AA基因型是最优选的应答基因型，且HBsAg清除率高于对照组（IL28B rs12979860 TT vs. CT，p < 0.001；IFNAR1 rs2850015 CT vs. TT，p = 0.024；HLADPB1 rs9277535 AA vs. AG，p = 0.037）。

HBsAg清除组和未清除组的基因多态性分布

多因素logistic回归分析显示：CYP27B1 rs4646536、PAK4 rs9676717、IL28B rs12979860、基线HBsAg和HBeAg状态是IFNα治疗48 - 96周实现HBsAg清除的独立预测因素。

多因素分析慢乙肝患者接受IFNα治疗获HBsAg清除的预测因素

2. 基于rs3077、rs4646536、rs9676717、rs2850015、rs12979860、基线HBsAg、HBeAg状态和HBV DNA的预测HBsAg清除模型最优

使用ROC分析基于实验室结果和基因多态性的不同预测模型，包含rs3077、rs4646536、rs9676717、rs2850015、rs12979860、基线HBsAg、HBeAg状态和HBV DNA的模型显示最佳的预测性能（AUC = 0.877，灵敏度 = 0.795，特异性 = 0.811）。将rs9277535添加到该模型中具有相似的预测性能（AUC = 0.877，灵敏度 = 0.753，特异性 = 0.849）。当从模型中排除 rs3077时，预测性能略有下降（AUC = 0.876，敏感性 = 0.781，特异性 = 0.830）。

比较慢乙肝患者接受IFNα治疗获HBsAg清除的不同预测模型

肝霖君有话说：

本研究再次证实了宿主基因多态性与IFNα治疗应答独立相关，并且多个SNPs联合病毒学指标的预测HBsAg清除效果更佳。目前，基因多态性可用于预测PEG IFNα治疗应答的研究越来越丰富，如CFB rs12614、rs7519753-C等位基因和IL-6 rs1800796 CC基因型等。临床实践中为了进一步提高PEG IFNα疗效，为患者提供个体化精准治疗管理，更多新型预测指标也在不断探索中，如TRIM蛋白家族，免疫学相关指标等。

参考文献：

Geng N, Ma L, Jin Y, et al. Prediction Model for the Clearance of Hepatitis B Surface Antigen in Patients with Chronic Hepatitis B before Interferon Therapy: A Prospective Case-Control Study[J].. Diagnostics (Basel). 2024, 14(1): 118.

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