AACR重磅：病灶完全消失超3年！CAR-T疗法挑战实体瘤！

近年来，CAR-T细胞（嵌合抗原受体T细胞）疗法在部分血液肿瘤的治疗中确实为患者带来了治愈的希望。然而，对于实体瘤的治疗，CAR-T细胞面临着难以浸润至肿瘤区域的问题，并且在使用过程中容易导致严重的副作用。如何利用CAR-T细胞安全、高效地治疗实体瘤，成为癌症研究的关键课题。

本月，在美国圣地亚哥举行的2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上，发布了多项关于CAR-T细胞治疗实体瘤的临床研究数据，向各大实体瘤难题发起挑战。

肾癌：仅注射1剂这款CAR-T疗法，病灶完全消失超3年

研究提示，利用CRISPR/Cas9技术可以优化CAR的结构，包括调整抗原识别区域，以提高CAR-T细胞对肿瘤细胞的识别和攻击能力。CTX131是一个基于CTX130进行CRISPR编辑以增强效力和持久性的疗法。

在AACR年会上，来自美国MD安德森癌症中心的Samer A. Srour博士在会上报告了这一疗法的最新数据。1名患者仅注射1剂CTX130，便获得了完全缓解（CR），即肿瘤病灶完全消失，并且在3年的随访中持续出现CR。

Samer A. Srour博士报告的临床研究

摘要号： CT002

标题：CTX130同种异体CRISPR-Cas9 CAR-T细胞在晚期透明细胞肾细胞癌患者中的应用：来自1期COBALT-RCC研究的长期随访和转化数据

研究背景：肾透明细胞癌（ccRCC） 是肾癌中最普遍的亚型，其主要治疗方法包括检查点抑制剂（CPI）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。研究人员在CTX130 （一种靶向CD70 的同种异体CAR-T细胞疗法）治疗ccRCC患者的1期剂量递增研究中，观察到的持久反应和稳定性。

研究方法：从美国、欧洲和澳大利亚招募了患者。关键纳入标准包括既往接受过至少一种CPI和TKI治疗后进展的晚期ccRCC。在接受氟达拉滨和环磷酰胺进行标准淋巴细胞清除治疗3天（剂量分别为30mg/m²和500mg/m²）后，患者接受CTX130的输注。

研究结果：入组的16例患者均采用剂量递增治疗，中位年龄为63岁，入组时均为IV期。患者先前接受过的治疗中位数为3次。CAR-T细胞的剂量范围：从3×10^7-9×10^8，未发生剂量限制性毒性。

8例（50%）患者出现细胞因子释放综合征（CRS）；所有不良反应为1-2级。4例患者（25%）中出现感染，均被认为与CTX130无关。未观察到噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、移植物抗宿主病或治疗相关神经毒性。

截至2023年10月9日，1名患者达到CR（现在延长超过36个月），12名患者（75%）达到疾病稳定（SD），其中1名患者超过18个月，所有患者的疾病控制率为81.3%。

研究结论：COBALT-RCC研究的最新结果证实了CTX130令人鼓舞的抗肿瘤活性和卓越的安全性。

胃癌：EpCAM CAR-T的多中心研究，疾病控制率高达90%

摘要号：CT069

标题：通过CAR-T细胞靶向EpCAM是胃癌患者的有效治疗方法，随后 CD36+ 单核细胞中的Toll 样受体信号激活是导致细胞因子释放综合征的基础

EpCAM在肿瘤发生发展中的作用

研究背景：EpCAM在胃肠道系统的各种癌症类型和转移部位高度表达，它是一种很有前途的预后标志物和治疗靶点。

研究方法：研究者按照经典的“3+3”剂量递增设计，进行了首次人体、开放标签、单臂、多中心、1期临床试验。该临床试验的终点是评估EpCAM CAR-T 的安全性、有效性和药代动力学（PK）/药效学（PD）特征。

研究结果：该试验仍在进行中，中期分析结果显示EpCAM CAR-T具有良好的安全性。在输注后4周的随访期内未观察到与治疗相关的死亡。高剂量组 （3×10^6）中有2例（12.5%）患者出现剂量限制性毒性（DLT），8例 （50%）患者出现1-3级CRS。

EpCAM CAR-T在胃癌（GC）中显示出良好的疗效。胃癌组总缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到20.0%和90.0%。然而，EpCAM CAR-T治疗结直肠癌的疗效并不理想，客观缓解率（ORR）为0%，疾病控制率（DCR）为50%。研究发现，发生CRS的胃癌组患者对CAR-T细胞治疗的反应较弱。该研究还证实了阻断单核细胞中的TLR信号转导可以减弱EpCAM CAR-T细胞诱导的CRS。

研究结论：该研究提示内在单核细胞亚群作为CAR-T疗效和CRS的决定因素的关键作用，可能为预测和提高CAR-T细胞疗法治疗实体瘤的安全性和有效性提供有价值的策略。

乳腺癌：huMNC2-CAR44首次人体研究，8人证实其安全性

早在2019年6月，美国FDA已批准huMNC2-CAR44 T细胞疗法的研究性新药申请（IND），将对huMNC2-CAR44用于转移性乳腺癌进行临床试验，其靶向乳腺癌中MUC1（存在于超过75％的实体瘤癌细胞中）裂解产物MUC1*生长因子受体。此次大会上，公布了1期、首次人体研究的数据。

MUC1基因和蛋白结构

摘要号：CT096

标题：MUC1*靶向自体CAR-T细胞治疗转移性乳腺癌的I期、首次人体研究

研究目的：首次针对晚期MUC1*阳性乳腺癌的I期研究，其自体T细胞被工程改造为表达嵌合抗原受体huMNC2-CAR44或huMNC2-CAR22，其特异性结合于裂解形式的MUC1（MUC1*）；评估安全性和初步抗肿瘤活性。

研究方法：MUC1*是MUC1的生长因子受体形式，由MUC1的N末端部分裂解和释放产生。纳入标准：患者的肿瘤至少30% MUC1*阳性，并且患者在发生转移性环境中已经接受了2或3次治疗。患者在CAR-T治疗前约3天接受标准Cy/Flu 淋巴细胞清除，从4个剂量水平中选择一种进行给药，范围从3.3×10^5到1.0×10^7个CAR+ T细胞。

研究结果：数据截止时，已有8名患者接受了huMNC2-CAR44治疗。没有患者出现神经毒性。未观察到脱靶毒性。3例患者经历了1-3级的CRS。在8名患者中，有6名患者的副作用程度为不存在或极小。然而，一名患者经历了被认为可能与治疗相关的5级SAE（严重不良事件）。最佳反应包括低CAR-T剂量的部分缓解和疾病稳定。活检显示H评分>120的患者疗效最大。目前正在招募患者接受huMNC2-CAR22治疗。

研究结论：MUC1*抗体huMNC2是安全的，并且作为CAR-T治疗具有中至高抗原密度的实体瘤具有很高的治疗价值。

结直肠癌：GCC19CART的剂量递增研究，总缓解率为50%

GCC（鸟苷酸环化酶2C）在原发性结直肠癌细胞中稳定表达，在转移性结直肠癌细胞中表达升高，因此成为转移性结直肠癌的特异性标志分子之一。GCC19CART（一款CAR-T疗法）的设计就是靶向高表达的GCC，以治疗复发性或难治性转移性结直肠癌。

会后，美国临床研究医生Bridget Keenan博士在推特平台上发表评论，称GCC19CART是“绝望疾病的希望之光”。

Bridget Keenan博士会后发布的推特动态

摘要号：CT129

标题：一种新型偶联CAR-T细胞疗法（GCC19CART）治疗转移性结直肠癌患者的1期剂量递增研究

研究背景：GCC19CART是以GCC为靶点，专门设计用于靶向治疗晚期结直肠癌的一款自体CAR-T产品。一项在中国进行的由研究者发起的多中心I期剂量爬坡临床试验显示，根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST1.1），低剂量组（1×10^6CAR T/kg）的ORR为15.4%（2/13），中剂量组（2×10^6 CAR-T/kg）的ORR为50%。

研究方法：2022年8月GCC19CART在美国启动Ⅰ期临床试验，截至2023年11月1日，剂量水平1（低剂量水平组：1×10^6 CAR-T/kg）已完成入组，共有4名受试者接受回输治疗并完成评估。影像学结果由独立的美国第三方影像学评估机构进行评估，按照RECIST1.1标准进行独立审查的。符合条件的受试者在输注前3天接受白细胞分离术、单剂量淋巴细胞清除化疗（氟达拉滨30mg/m²和环磷酰胺300mg/m²），再单次输注GCC19CART。

研究结果：4名受试者已接受剂量水平1（1×10^6 CAR T/kg）的治疗，独立评价的ORR为50%，2名患者表现出PR。基于临床医生的评估，剂量水平1的中位无进展生存期（PFS）为3.8个月；剂量水平2（2×10^6 CAR T/kg）的试验正在进行中。

研究结论：初步结果表明，GCC19CART在难治性转移性结直肠癌中展现出有意义的临床活性和可接受的安全性。该试验正在进行中，将提供更新的数据，包括来自剂量水平2（2×10^6 CAR T /kg）治疗的患者。

小结

目前，全球已有9款CAR-T疗法获批，但都是用于治疗血液肿瘤，CAR-T治疗实体瘤仍有待突破，包括实体瘤CAR-T体内扩增困难、对肿瘤组织的浸润不足、肿瘤微环境的免疫抑制以及实体瘤安全有效的靶点少等问题。

CAR-T细胞疗法在实体瘤领域的研究尚处于早期，仍停留于1期试验阶段，正不断验证其安全性。然而，全球各地的科学家们正积极投身于CAR-T疗法治疗实体瘤的研究之中，不断突破技术壁垒，寻求突破性的治疗策略，将在未来为实体瘤患者带来更为有效的治疗选择。

参考资料：

[1]2024 AACR: CTX130 allogeneic CRISPR-Cas9-engineered chimeric antigen receptor (CAR) T cells in patients with advanced clear cell renal cell carcinoma: Long-term follow-up and translational data from the phase 1 COBALT-RCC study

[2]2024 AACR: Targeting EpCAM via CAR T-cells is an effective treatment for gastric cancer patients and subsequent toll-like receptor signaling activation in CD36+ monocyte underlies the resulting cytokine release syndrome

[3]2024 AACR: Phase I first-in-human MUC1* targeted autologous CAR T cells for the treatment of metastatic breast cancers 

[4]2024 AACR: A phase 1 dose escalation study of a novel coupled CAR T cell therapy, GCC19CART, for patients with metastatic colorectal cancer

声明：本文仅作健康科普，不能替代医院的检查和治疗。如有相关疾病，请及时去正规医疗机构就诊，谨遵医嘱。

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