给癌细胞加速，激活自毁之路

癌症由遗传和非遗传改变驱动的异常致癌信号通路共同作用引起。到目前为止，科学家们已经发现了很多与癌症发生相关的信号通路，也就是细胞内一些特定的信号传递路径。这些信号通路如果出现问题，就可能导致细胞失去控制，变成癌细胞。为了治疗癌症，科学家们开发了大量针对这些信号通路的药物——靶向治疗药物，它们能够很精准地作用于特定的信号通路，阻止癌症的发展。

但是，治疗癌症并不是一件容易的事情，药物耐药性是其中一个最主要的问题。也就是说，癌细胞会对治疗药物产生抵抗，使得药物的效果越来越差。这通常是因为癌细胞发生了一些新的改变，使它们能够在药物的作用下继续生存和发展。

越来越多的证据显示，尽管致癌信号传导促进了癌细胞的增长，但过度激活这些信号却同样会对癌细胞构成致命威胁。此外，癌症细胞中的致癌信号传导还会引起应激反应途径的增加。如果能够探索出一种方法来过度激活癌细胞中的信号传导，我们就可能找到击败癌细胞的有效手段。

最近，荷兰癌症研究所的Rene Bernards教授在《Cancer Discovery》杂志上发表了一篇文章，介绍了他们团队开发的一种创新治疗方法。新疗法采用PP2A抑制剂和WEE1抑制剂的联合使用，旨在通过“逆向”过度激活致癌信号，并干扰随之产生的应激反应，在结肠癌动物模型中展现出了显著的疗效。实验观察到，对这种联合治疗产生耐药性的癌细胞表现出了致癌信号传导的减弱和致癌能力的下降。

PP2A是一种在多种癌症相关途径中起重要作用的蛋白磷酸酶，参与调节包括促有丝分裂信号传导、DNA损伤反应以及细胞凋亡等关键生物过程。在健康的细胞中，PP2A有助于保持信号传导的平衡状态。然而，在某些癌症状态下，PP2A的功能可能受到抑制，这会导致致癌信号过度激活，进而促进癌细胞的生长和存活。利用这一机制，研究人员使用PP2A抑制剂来进一步抑制癌症细胞中的PP2A，借此“逆向”过度激活致癌信号通路，触发癌细胞的自身毁灭机制。

而WEE1是一种蛋白激酶，在控制细胞周期特别是DNA损伤修复过程中发挥重要作用。正常情况下，WEE1有助于阻止细胞在DNA未正确修复前进入下一个细胞周期阶段。在癌症治疗中使用WEE1抑制剂，目的是阻断癌细胞利用WEE1进行DNA损伤修复的能力，使癌细胞在累积过多DNA损伤的情况下继续进行细胞分裂，最终导致癌细胞的死亡。

在实验室对结肠癌动物模型进行的药物组合治疗中，研究人员观察到了显著的治疗效果。新疗法不仅成功抑制了癌细胞的增长，还显著削弱了它们的致癌潜力——一个以往难以通过传统药物达成的成就。PP2A抑制剂成功激活了细胞分裂的信号传导通路以及应对压力的应激反应通路。当进一步与WEE1抑制剂联合时，两种药物的共同作用扰乱了癌细胞的分裂机制，最终引导癌细胞走向死亡。简而言之，新的治疗策略就像是同时踩下癌细胞的“加速器”和“刹车”，导致它们无法维持正常的生长状态，最终自我毁灭。

总而言之，这项研究提供了新的癌症治疗策略，它不仅巧妙地利用了癌细胞本身的脆弱性来消灭它们，还为克服药物耐药性问题提供了新的途径。

参考文献：

Dias M H, Friskes A, Wang S, et al. Paradoxical activation of oncogenic signaling as a cancer treatment strategy[J]. Cancer Discovery, 2024.

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