7个国内外研究案例表明，干细胞临床治疗系统性红斑狼疮安全有效

导读

系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性自身免疫性疾病。虽然已有研究表明SLE与免疫系统细胞失衡有关，包括B细胞、T细胞、树突状细胞等，但SLE发病机制尚不清楚。因此，缺乏有效、低副作用的SLE治疗方法。间充质干细胞(MSCs)临床治疗自身免疫性疾病，特别是SLE，在诸多国内外研究案例中均有表明其安全有效性。

临床案例一：

早在2007年，孙凌云教授带领的团队就通过输注异体骨髓来源的间充质干细胞（MSC）临床治疗SLE。之后，该团队也尝试脐带来源的间充质干细胞（MSC）临床治疗SLE。II期临床试验的结果显示，临床干预4年后患者的存活率为94%，50%患者的症状得到缓解，但也有23%的患者出现复发。

目前项目组已完成1132例难治性红斑狼疮患者的异体间充质干细胞移植，取得良好效果。为国际开展最早、例数最多、随访时间最长，并结合临床研究数据为难治性红斑狼疮患者制定最适宜临床治疗方案。

临床案例二：

在《北京大学学报（医学版）》中，讨论了干细胞技术对系统性红斑狼疮的效果评估和安全评估，研究人员纳入了8项相关研究，共213名受试者，随访时间3-36个月，以疾病活动评分、补体C3定量、24h尿蛋白定量为指标，做出了系统性分析和评价，说明干细胞疗法对SLE是有效的。

试验结果分析显示：

(1) SLE疾病活动评分降低，说明疾病活动程度有所改善；

(2) 24h尿蛋白量降低，狼疮肾炎有所好转；

(3) 改善补体C3水平，自身免疫抗体有所缓解。

临床案例三：

对40例SLE患者进行干细胞移植，其中38例有活动性狼疮肾炎（LN），起初他们的肾脏BILAG及尿蛋白量等指标很高，在临床注入干细胞24小时后，发现这些指标都有显著下降。移植6个月后，对血清肌酐和尿素氮进行测量，发现均有下降。追踪12个月后，13例患者达到主要临床反应，11例患者达到部分临床反应，这些患者的总生存率为92.5%。

临床案例四：

解放军成都军区昆明总医院细胞生物治疗中心在《中国组织工程研究》发表的《人脐带间充质干细胞移植治疗系统性红斑狼疮》临床研究指出，系统性红斑狼疮是一种以多器官或多系统病变和血清中出现多种自身抗体为特征的自身免疫性疾病，目前缺乏有效的治疗方案，而理论上间充质干细胞可用于治疗系统性红斑狼疮。

该团队科研人员，通过开展人脐带间充质干细胞移植治疗系统性红斑狼疮小鼠的疗效评估。

结果与结论是细胞移植3次后，外周血抗核抗体、抗组蛋白抗体、抗双链DNA抗体均明显下降，CD4+CD25+T细胞明显升高，OPG和Foxp3基因表达也明显升高，接近正常对照组，与模型对照组相比差异均有显著性意义(P<0.01)。

结果表明人脐带间充质干细胞能使C57BL/lpr的各项相关指标恢复到C57BL正常鼠水平。以高剂量治疗组效果最明显。

临床案例五：

2018年，国际期刊《STEM CELL REPORTS》上刊登了关于间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的临床研究。这是一项开放标签的II期临床试验，81名重度难治性系统性红斑狼疮患者接受异体骨髓/脐带间充质干细胞静脉输注治疗，并进行了平均长达5年的随访。

该研究中，22名患者第一次细胞治疗使用的是异体骨髓间充质干细胞。其中4名患者因病情复发，在第二次接受了脐带间充质干细胞治疗。另有2名患者在第一次治疗后又接受了2次脐带间充质干细胞输注，有1名患者在第一次治疗后又接受了3次脐带间充质干细胞输注。

81名患者中的其余59人，所有疗程的治疗都选用脐带间充质干细胞，其中7例接受了二次细胞输注，1例接受3次细胞输注，1例接受了4次细胞输注。静脉输注细胞量：1×106个/Kg。此外，在间充质干细胞移植前，有39名患者接受了3天的环磷酰胺（10mg/kg/天）治疗，其它42例患者未接受该治疗。

△间充质干细胞移植后患者的生存率和临床缓解

术后5年总生存率为84%。在5年随访中，27%的患者处于完全临床缓解状态，另有7%的患者处于部分临床缓解状态，5年疾病缓解率为34%。总共有37例患者达到临床缓解状态，随后有9例患者复发，5年总复发率为24%。另外，随访期间，系统性红斑狼疮疾病活动指数评分、血清白蛋白、补体C3、外周血白细胞、血小板数量以及蛋白尿水平持续改善。

值得注意的是，这一疗法还可改善多个器官功能，多名患者治疗前的症状得到改善，包括间质性肺炎、弥漫性肺泡出血、Stevens-Johnson综合征（重症多形红斑型药疹）、癫痫、头痛等。

临床案例六：

江苏大学附属医院风湿免疫科在《中国组织工程研究杂志》发表题为《脐带间充质干细胞移植治疗不同证型系统性红斑狼疮疗效分析》的研究报告。本文对21例应用人脐带间充质干细胞治疗的系统性红斑狼疮进行了回顾性研究，并根据中医辨证分为4型。分析间充质细胞对不同类型症状的治疗效果。

脐血间充质干细胞移植可有效降低系统性红斑狼疮患者1、3、6 个月时的实验性尿蛋白水平，降低疾病活动指数评分（P<0.01）。

与移植前比较，移植脐带间充质干细胞后 1，3，6 个月可显著减少肝肾阴虚型患者尿蛋白含量（P<0.01），移植后 1，3 个月对热毒炽盛及气滞血瘀型尿蛋白含量为轻度减少（P<0.05），脾肾阳虚型患者在移植后 1 个月时的尿蛋白含量轻度减少（P<0.05）。

脐带间充质干细胞移植可提高所有中医分型患者的血浆白蛋白含量（P<0.01），其中对热毒炽盛型效果稍差（P<0.05）。脐带间充质下细胞移植后各型患者外周血血小板有上升趋势，但与移植前相比差异无显著性意义。

结果说明，脐带间充质干细胞移植治疗系统性红斑狼疮有效，对不同症型的系统性红斑狼疮患者的疗效有一定的差异。

临床案例七：

江苏大学附属医院的临床研究团队，对18例难治性红斑狼疮患者，均采用脐带MSCs移植治疗，评价移植前后SLE患者的临床表现和实验室检查的变化。

结果脐带MSCs移植治疗1个月后SLE患者疾病活动指数(SLEDAI)为(10.8±5.2)分,3个月时为(6.7±4.6)分,6个月时为(4.7±3.8)分,均显著低于治疗前的(13.2±5.0)分(P<0.01);治疗3个月后24h尿蛋白定量为(1089±818)mg/24 h,治疗后6个月后为(750±632)mg/24 h,显著低于治疗前的(1853±1187)mg/24 h(P<0.01);所有患者均无移植相关并发症的发生。结论MSCs移植治疗SLE安全有效，远期疗效还需进一步观察。

2022年，由国内风湿免疫学科领域众多专家共同完成的《异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮专家共识》让间充质干细胞应用于SLE有“识”可依。该共识明确指出：目前全球已经有1500多例系统性红斑狼疮患者接受了间充质干细胞临床治疗。间充质干细胞大大提高了系统性红斑狼疮患者的疗效，改善了系统性红斑狼疮患者的生存质量和预后。相信在不久的将来MSC能早日开发成临床干预SLE的新药，为SLE治疗开辟新的疗法，为人类健康做出贡献。

参考资料：

[1] Lisnevskaia L, Murphy G, Isenberg D. Systemic lupus erythematosus. Lancet. 2014;384(9957):1878-1888. doi:10.1016/S0140-6736(14)60128-8

[2] https://www.versusarthritis.org/about-arthritis/conditions/lupus-sle/

[3] 曾小峰，李梦涛，田新平.中国系统性红斑狼疮发展报告 2020[M].辽宁科学技术出版社有限责任公司,2022

[4] Tang WY, Liu JH, Peng CJ, et al. Functional Characteristics and Application of Mesenchymal Stem Cells in Systemic Lupus Erythematosus. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2021;69(1):7. Published 2021 Mar 13. doi:10.1007/s00005-021-00603-y

[5] Sun L, Akiyama K, Zhang H, et al. Mesenchymal stem cell transplantation reverses multiorgan dysfunction in systemic lupus erythematosus mice and humans. Stem Cells. 2009;27(6):1421-1432. doi:10.1002/stem.68

[6] Wang D, Sun L. Stem cell therapies for systemic lupus erythematosus: current progress and established evidence. Expert Rev Clin Immunol. 2015;11(6):763-769. doi:10.1586/1744666X.2015.1037741

[7] Liang J, Zhang H, Hua B, et al. Allogenic mesenchymal stem cells transplantation in refractory systemic lupus erythematosus: a pilot clinical study [published correction appears in Ann Rheum Dis. 2011 Jan;70(1):237]. Ann Rheum Dis. 2010;69(8):1423-1429. doi:10.1136/ard.2009.123463

[8] Li A, Guo F, Pan Q, et al. Mesenchymal Stem Cell Therapy: Hope for Patients With Systemic Lupus Erythematosus. Front Immunol. 2021;12:728190. Published 2021 Sep 30. doi:10.3389/fimmu.2021.728190

[9] Ma C, Xia Y, Yang Q, Zhao Y. The contribution of macrophages to systemic lupus erythematosus. Clin Immunol. 2019;207:1-9. doi:10.1016/j.clim.2019.06.009

[10] Corcione A, Benvenuto F, Ferretti E, et al. Human mesenchymal stem cells modulate B-cell functions. Blood. 2006;107(1):367-372. doi:10.1182/blood-2005-07-2657

[11] Wang T, Mei Y, Li Z. Research Progress on Regulatory B Cells in Systemic Lupus Erythematosus. Biomed Res Int. 2019;2019:7948687. Published 2019 May 22. doi:10.1155/2019/7948687

[12] Park MJ, Kwok SK, Lee SH, Kim EK, Park SH, Cho ML. Adipose tissue-derived mesenchymal stem cells induce expansion of interleukin-10-producing regulatory B cells and ameliorate autoimmunity in a murine model of systemic lupus erythematosus. Cell Transplant. 2015;24(11):2367-2377. doi:10.3727/096368914X685645

[13]中华医学会风湿病学分会,中国医院协会临床新技术应用专业委员会. 异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮专家共识[J]. 中华风湿病学杂志,2022,26(01)：1-8.

DOI:10.3760/cma.j.cn141217-20210923-00381

[14]https://www.artivabio.com/news/

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