吴超：ALT正常但HBVDNA阳性的患者存在较大疾病进展风险

编者按：近期已有多项研究证实ALT正常值上限（ULN）为40 IU/L标准下，慢乙肝患者疾病进展的风险仍然较高。也有越来越多的研究显示，降低ALT ULN阈值，可降低ALT正常的初治慢乙肝患者中存在显著肝组织学改变的比例，使患者尽早接受抗病毒治疗。 

在2022年EASL大会上，南京大学医学院附属鼓楼医院的吴超教授、李婕教授团队，以及苏州大学附属传染病医院的朱传武教授团队发表了一篇摘要，研究了不同ALT ULNs标准下的HBV DNA阳性慢乙肝患者中存在显著肝组织学疾病的患者比例，近期，该研究正式发表，结果显示对于ALT正常但HBV DNA阳性的慢乙肝患者，降低ALT ULN阈值可部分降低存在显著肝组织学疾病的患者比例，在无显著肝纤维化的慢乙肝患者中，无论ALT ULN阈值如何，至少有25%的患者存在显著肝组织炎症；HBV DNA载量也是重要影响因素，其中中等病毒载量（HBV DNA为5-7 log10 IU/mL）患者的肝组织疾病风险最高。

研究方法：

本研究回顾性连续纳入2004年4月至2020年10月在江苏省4家三级医院接受肝活检（检测前未接受抗病毒治疗）的HBV DNA阳性慢乙肝患者。所有患者在入组前HBsAg持续阳性超过6个月。回顾性收集肝活检前2周内的人口统计学特征和实验室结果，包括血常规、肝功能和HBV血清学指标。

ALT ULN阈值定义：

Ÿ 男/女40 U/L：根据EASL 2017指南和APASL 2015指南；

Ÿ 男/女35/25 U/L：根据AASLD 2018指南；

Ÿ 男/女30/19 U/L：根据东亚地区2020指南；

Ÿ ALT持续正常：至少2次ALT < 40 U/L，每次间隔时间≥ 6个月。

采用Scheuer评分系统对肝脏炎症和纤维化进行分类。根据肝组织炎症分为无或轻度炎症（G0-1）、中度炎症（G2）和重度炎症（G3-4）组。根据肝纤维化程度分为无显著肝纤维化（F0-1）、中度纤维化（F2-3）和肝硬化（F4）。显著肝组织炎症定义为G ≥ 2级，显著肝纤维化定义为F ≥ 2期，显著肝组织学疾病定义为G ≥ 2级或F ≥ 2期。

患者特征

在1904例行肝活检的慢乙肝患者中，最终纳入921例HBV DNA阳性慢乙肝患者，其中414例患者的ALT < 40 U/L，包括297例ALT < 35/25 U/L以及201例ALT < 30/19 U/L的患者。

在ALT水平正常（414例）的慢乙肝患者中，无论ALT ULNs阈值如何，各组患者的中位年龄均为41岁，超过50%为男性患者，且各组的AST、GGT及血小板计数（PLT）水平相似，中位HBsAg水平约为2.9 log10 IU/mL。在ALT < 40 U/L，< 35/25 U/L以及< 30/19 U/L的患者中，HBeAg阳性率分别为33.3%、29.0%和24.9%；各组间中位HBV DNA水平相似，分别为3.9 log10 IU/mL、3.6 log10 IU/mL，以及3.5 log10 IU/mL。

不同ALT ULNs标准下，ALT正常但HBV DNA阳性慢乙肝患者的临床特征

研究结果：

1. 对于ALT正常但HBV DNA阳性的患者，降低ALT ULN阈值可部分降低存在显著肝组织学疾病的患者比例

在ALT正常但HBV DNA阳性的患者中，当ALT ULN阈值为40 U/L时，存在显著肝组织炎症和/或显著肝纤维化的患者比例最高，降低ALT ULN阈值可部分降低存在显著肝组织学疾病的患者比例：

Ÿ 在显著肝组织炎症方面，当ALT ULN阈值分别为40 U/L、35/25 U/L和30/19 U/L时，存在显著肝组织炎症的患者比例分别为53.1%、48.1%和43.8%。

Ÿ 在显著肝纤维化方面，当ALT ULN阈值分别为40 U/L、35/25 U/L和30/19 U/L时，存在显著肝纤维化的患者比例分别为51.9%、48.1%和46.3%。

Ÿ 在显著肝组织学疾病方面，当ALT ULN阈值分别为40 U/L、35/25 U/L和30/19 U/L时，存在显著肝纤维化的患者比例分别为66.7%、62.3%和59.7%。

不同ALT ULNs阈值下，ALT正常但HBV DNA阳性的慢乙肝患者的肝组织学进展情况

2. 对于ALT正常、HBV DNA阳性且无显著肝纤维化的慢乙肝患者，无论ALT ULNs阈值如何，至少25%的患者存在显著肝组织炎症

根据肝纤维化分期的不同，比较在不同ALT ULNs阈值下HBV DNA可检测到的慢乙肝患者的肝组织炎症：

Ÿ 在ALT水平正常且无显著肝纤维化的患者中，当ALT ULNs分别为40 U/L、35/25 U/L和30/19 U/L时，存在显著肝组织炎症的患者比例分别为30.7%、27.3%和25.0%。

Ÿ 在ALT正常、中度肝纤维化的患者中，当ALT ULNs分别为40 U/L、35/25 U/L和30/19 U/L时，存在显著肝组织炎症的患者比例分别为69.3%、66.4%和62.3%。

Ÿ 在ALT正常的肝硬化患者中，当ALT ULNs分别为40 U/L、35/25 U/L和30/19 U/L时，存在显著肝组织炎症的患者比例分别高达89.8%、86.7%和81.3%。

在ALT正常但HBV DNA阳性的慢乙肝患者中，患者不同的肝纤维化状态与肝组织炎症程度的关系

3. 在HBV DNA可检测到的慢乙肝患者中，ALT持续正常者存在显著肝组织学疾病的比例显著更低

比较ALT持续正常（至少2次ALT正常且每次检测间隔≥ 6个月）或仅1次ALT正常的患者发现，在ALT持续正常的患者中存在显著肝组织学疾病（39.2% vs. 66.7%, p < 0.01）、显著肝组织炎症（23.5% vs. 53.1%, p < 0.01）及显著肝纤维化（29.4% vs. 51.9%, p < 0.01）的患者比例均显著更低。

在HBV DNA阳性慢乙肝患者中，

1次ALT正常与ALT持续正常患者的肝组织学特征比较

4. 中等HBV DNA载量是ALT正常慢乙肝患者存在显著肝组织疾病的独立危险因素

在ALT正常的慢乙肝患者中，比较HBV DNA载量较高或较低的患者的疾病进展情况，结果显示中等病毒载量（HBV DNA为5-7 log10 IU/mL）患者的显著肝组织炎症、显著肝纤维化和显著肝组织学疾病的风险最高。

ALT正常但HBV DNA阳性的慢乙肝患者在不同ALT ULNs阈值及HBV DNA水平下的肝组织特征分布情况。（A-D）HBV DNA水平分别为 < 3、3-5、5-7及 > 7 log10 IU/mL。

多因素logistic分析表明，对于ALT正常但HBV DNA阳性的慢乙肝患者，当ALT ULN分别为40 U/L、35/25 U/L及30/19 U/L时，血清HBV DNA 水平为5-7 log10 IU/mL均与显著肝组织学疾病呈正相关（p 均 < 0.05），血小板计数（PLT）与显著肝组织学疾病呈负相关（p 均 < 0.05）。

ALT正常慢乙肝患者存在炎症肝组织学疾病的预测因素

肝霖君有话说：

已有多项研究表明降低ALT阈值的扩大抗病毒治疗策略可以显著降低肝组织进展，本研究中，降低ALT阈值，仅部分降低了存在显著肝组织进展的患者比例，当ALT ULN阈值降至30/19 U/L时，仍有43.8%、46.3%及59.7%的患者存在显著肝组织炎症、显著肝纤维化及显著肝组织学疾病，提示对于ALT的最佳阈值仍需要进一步探讨，既往也有研究提示当去除ALT > ULN的限制，可使符合抗病毒治疗的HBV感染人数增加75%以上。

本研究还证实相比于仅1次ALT正常的患者，ALT持续正常慢乙肝患者中存在显著肝组织学疾病的患者比例显著更低，提示持续正常的ALT水平对于排除更易发生显著肝组织学疾病的慢乙肝患者更为重要。

此外，中等病毒载量患者的肝组织疾病风险最高，这与既往的研究结果一致，因此对于该类患者建议进行肝活检，以排除明显的肝脏组织学进展，若符合抗病毒治疗指征，则应积极开展抗病毒治疗，改善远期预后。

参考文献：

Huang R, Liu J, Wang J, et al. Histological features of chronic hepatitis B patients with normal alanine aminotransferase according to different criteria[J]. Hepatol Commun. 2024; 8(1): e0357.

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