全球首款TCR-T细胞疗法将于8月上市，仅6月肿瘤消失72%

1月31日，一家英国生物技术公司宣布，其研发的TCR-T疗法Afami-cel已获得美国FDA的生物制品许可申请（BLA）受理，并享有优先审评资格，PDUFA（用于美国现代新药审评的一种法案）日期定为2024年8月4日，一旦获批，Afami-cel将开创实体瘤治疗的新纪元。

作为新一代抗肿瘤利器，TCR-T疗法（全称为T细胞受体工程化T细胞疗法）已在多种实体瘤治疗中展现重要作用，预示肿瘤治疗新方向。其优势与疗效究竟如何？让我们一同探究。

TCR-T经历4次迭代，更适合实体瘤治疗

TCR-T技术在研发过程中经历了4次迭代。目前，第四代TCR-T是靶向肿瘤新抗原的高特异性细胞疗法，肿瘤应答和安全性都大幅提高。TCR-T和CAR-T疗法都属于“T细胞受体重新定向”技术，需要将T细胞从患者体内取出，进行改造后再重新注入患者体内。

但是，CAR-T依靠的是人工设计的单链抗体片段（CAR），只能识别肿瘤表面的抗原，通过胞内共刺激分子传递信号，进而激活T细胞。

来源于Trends in Cancer（2022）

TCR-T疗法与人体中的天然T细胞颇为相似，它主要通过亲和力优化或纯天然的TCR来识别肿瘤MHC分子所呈递的抗原。这一过程依赖于TCR-CD3复合物向细胞内传递刺激信号。正因如此，TCR-T不仅能够精准识别肿瘤表面的抗原，更能深入识别肿瘤内部成百上千个抗原，这一独特优势使TCR-T更适合应用于实体瘤治疗。

全球首款TCR-T疗法针对滑膜肉瘤，2年生存率为70%

Afami-cel是一款MAGE-A4靶向的TCR-T细胞疗法，MAGE-A4作为癌睾丸抗原，在多种肿瘤组织中高表达，该产品也是全球首款申报上市的TCR-T细胞疗法。本次申报上市是基于一项关键性研究SPEARHEAD-1中队列1的积极数据。

Adaptimmune官网截图

2024年3月27日，最新发表在《The Lancet》的临床研究论文显示，在这项国际性、开放标签的2期临床试验中，TCR-T细胞疗法在晚期滑膜肉瘤和黏液样圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）患者中产生了持久缓解的效果。

共52例患者在北美和欧洲的23个医疗中心（44例滑膜肉瘤，8例MRCLS）参与了这项2期临床试验。

结果显示，36%的患者（19/52）对治疗有反应，肿瘤缩小或在某些情况下完全消失。该疗法对滑膜肉瘤患者比对MRCLS患者更有效。滑膜肉瘤患者的反应持续时间略高于11个月，而MRCLS患者的反应持续时间略高于4个月。

滑膜肉瘤患者的OS情况

在所有患者中，中位总生存期为15.4个月，一年生存率为60%。在滑膜肉瘤患者中，肿瘤对初始治疗显示完全应答（即单次治疗后肿瘤完全消失），一年生存率为90%，两年生存概率为70%。

肝癌：单次注射，无进展生存期超2年

2023年11月13日，美国肝病协会年会（AASLD）上，一项关于乙型肝炎病毒（HBV）特异性的TCR-T细胞疗法（SCG101）入选最新突破临床研究。

来源于BioSpace官网

共6例晚期HBV相关肝癌患者接受了单次5.0×10^7～1.0×10^8/kg TCR+ T细胞输注，在2例患者达到部分缓解（PR）中，有1例患者肝病灶达到病理完全缓解（pCR），另外2例患者疾病稳定（SD）并观察到肿瘤缩小。

进一步分析显示，患者的肿瘤应答与SCG101的抗病毒活性高度相关。全部患者（100%）接受SCG01治疗后均观察到血清HBsAg下降。其中有4例患者更观察到1～3 log的血清HBsAg显著降低，并维持在低水平长达90周（至数据截止日），没有反弹；同时均观察到肿瘤缩小，且无进展生存期（PFS）显著延长，已超过2年（25.8周）。

胰腺癌：注射162亿个免疫细胞，肿瘤病灶缩小72%

2022年6月，《NEJM》上发表的一项关于TCR-T疗法疗效的数据引起了轰动。一位67岁女性患者在2018年被诊断为胰腺癌，并接受4个周期新辅助化疗及手术治疗，术后疾病分期为Ⅱ B，随后继续另外4个周期的辅助化疗。

到了2019年，癌症开始再次扩散，发现右肺下叶肿大结节，细针穿刺证实存在肺转移。2020年，接受了体外扩增的肿瘤浸润淋巴细胞治疗，但在6个月内观察到肺转移灶生长。肿瘤的基因组研究显示KRAS c.35G突变为p.G12D。

2021年6月，患者正式进行TCR-T临床试验，在细胞输注前5天开始对患者使用托珠单抗和环磷酰胺进行预处理。患者接受16.2×10^9个自体T细胞单次输注，输注后18小时，接受大剂量白细胞介素治疗。

增强CT显示：患者的肿瘤病灶不断缩小

在接受TCR-T治疗1个月后，患者体内的转移灶开始消退；6个月后，经过评估，患者的肿瘤病灶竟然消失了72%。

对肺癌、胃癌等9大实体瘤有效，患者得到长期缓解

早在2023年1月，《Nature Medicine》期刊上就公布了TCR-T疗法针对各大实体瘤的疗效数据。

《Nature Medicine》截图

在9类实体肿瘤患者，包括滑膜肉瘤、肺癌、胃食管交界癌、卵巢癌、头颈癌等进行实验。研究结果显示，ORR（所有部分缓解）为24%，多种治疗失败的临床上极难治疗的晚期患者，在使用TCR-T治疗后，能让各类癌症患者获得长期的缓解，并且还有几率让患者肿瘤完全消失。

小结

目前，TCR-T疗法凭借细胞内外肿瘤特异性抗原都可识别、靶向实体瘤效果更明显、体内存留时间更长等优势，已经成为新一代抗肿瘤利器，在大部分实体瘤治疗中展现出显著疗效。

随着科研人员的不懈努力，在免疫靶标的选择、TCR-T的转染优化等方面不断取得进展，相信TCR-T疗法必将在肿瘤领域发挥重要作用，为更多患者带来治疗的新希望。

参考资料：

[1]D'Angelo SP, Araujo DM, Abdul Razak AR, et al. Afamitresgene autoleucel for advanced synovial sarcoma and myxoid round cell liposarcoma (SPEARHEAD-1): an international, open-label, phase 2 trial. Lancet. Published online March 27, 2024. doi:10.1016/S0140-6736(24)00319-2

[2]https://www.biospace.com/article/releases/scg-cell-therapy-announces-late-breaking-clinical-data-at-aasld-showing-scg101-improved-tumor-reponses-and-achieved-sustained-antiviral-activates-in-patients-with-advanced-hbv-related-hepatocellular-carcinoma/

[3]Leidner R, Sanjuan Silva N, Huang H, Sprott D, Zheng C, Shih YP, Leung A,Payne R, Sutcliffe K, Cramer J, Rosenberg SA, Fox BA, Urba WJ, Tran E.Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2022 Jun 2;386(22):2112-2119. doi: 10.1056/NEJMoa2119662. PMID: 35648703; PMCID: PMC9531755.

[4]Hong DS, Van Tine BA, Biswas S, et al. Autologous T cell therapy for MAGE-A4+ solid cancers in HLA-A*02+ patients: a phase 1 trial. Nat Med. 2023;29(1):104-114. doi:10.1038/s41591-022-02128-z

声明：本文仅作健康科普，不能替代医院的检查和治疗。如有相关疾病，请及时去正规医疗机构就诊，谨遵医嘱。

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