阿培利司+氟维司群：晚期乳腺癌患者更大受益

       乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率呈逐年上升趋势，已跃居女性恶性肿瘤第一位。乳腺癌是乳腺上皮细胞在多种致癌因子的作用下，发生增殖失控的现象，好发于40~60岁的女性。疾病早期常表现为乳房肿块、乳头和乳晕改变、乳头溢液、腋窝淋巴结肿大等，晚期可因癌细胞发生远处转移，出现多器官病变，直接威胁患者的生命。

       乳腺癌的发病原因有多种，包括体内雌激素水平异常、家族遗传、环境因素和乳腺的某些病变等。阿培利司是一种口服磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）抑制剂，其主要作用是抑制PI3Kα（PIK3CA）活性。阿培利司能够诱导乳腺癌细胞中雌激素受体的转录增加，当与氟维司群联合应用时，展现出协同的抗肿瘤活性。阿培利司的设计初衷是靶向那些在人类癌症中发生突变的酶，因为这些突变会导致酶的过度激活。

       在晚期乳腺癌中，特别是HR+/HER2-的亚型，PI3K通路的改变是肿瘤恶化、疾病进展以及产生治疗耐药性的常见原因。大约40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者携带PIK3CA基因突变。针对这一通路的药物研究一直备受关注，阿培利司便是其中的一种。

       一项关于阿培利司加氟维司群的开放标签、单臂1b期研究在5个国家的10个中心进行。参与者是87名患有PIK3CA改变或PIK3CA野生型雌激素受体阳性（ER+）晚期乳腺癌（ABC）的绝经后女性，她们的癌症在抗雌激素治疗期间或之后出现进展。

       本次试验的主要终点是确定每日一次的阿培利西加氟维司群的最大耐受剂量（MTD）。次要终点包括安全性和初步活性。

       87名女性接受了每天一次递增剂量的阿培利司（300mg，n=9；350mg，n=8；400mg，n=70）加固定剂量氟维司群（500mg）。最大耐受剂量（MTD）的中位无进展生存期为5.4个月（95%CI，4.6-9.0个月）。与野生型肿瘤患者（4.7个月；95%）相比，使用阿培利司（300至400mg，每日一次）加氟维司群治疗的PIK3CA改变肿瘤患者的中位无进展生存期更长（9.1个月；95%CI，6.6-14.6个月）CI，1.9-5.6个月）。PIK3CA改变组的总体缓解率为29%（95%CI，17%-43%），野生型组没有客观肿瘤缓解。

       阿培利司加氟维司群在雌激素受体阳性（ER+）晚期乳腺癌（ABC）的患者中具有可控的安全性，数据表明，与野生型肿瘤相比，该组合在PIK3CA改变的肿瘤中可能具有更大的临床活性。

参考资料：

1.阿培利司美国FDA药物说明书.

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/212526s009lbl.pdf

2. Juric D, Janku F, Rodón J, Burris HA, Mayer IA, Schuler M, Seggewiss-Bernhardt R, Gil-Martin M, Middleton MR, Baselga J, Bootle D, Demanse D, Blumenstein L, Schumacher K, Huang A, Quadt C, Rugo HS. Alpelisib Plus Fulvestrant in PIK3CA-Altered and PIK3CA-Wild-Type Estrogen Receptor-Positive Advanced Breast Cancer: A Phase 1b Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019 Feb 1;5(2):e184475. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.4475. Epub 2019 Feb 14. PMID: 30543347; PMCID: PMC6439561.

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