神经胶质瘤治疗中的新视角：替莫唑胺与GINS2合用提高敏感性

       2024年3月11日，一项备受瞩目的研究揭示了GINS2在胶质瘤治疗中的新作用——通过EGR1/ECT2轴调节替莫唑胺的化疗敏感性¹。胶质瘤作为中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，其治疗一直是医学界关注的焦点。替莫唑胺作为胶质瘤的主要治疗药物之一，尽管包含TMZ的治疗方案显著提升了临床反应率，但部分患者仍不可避免地面临较差的治疗结果或疾病复发的困境。这种情况的出现，很可能是由于强烈的DNA损伤反应(DDR)使得神经胶质瘤细胞对化疗的敏感性降低所致。因此，深入探究影响替莫唑胺化疗敏感性的机制，对于提高胶质瘤的治疗效果具有重要意义。

       神经胶质瘤，亦称胶质细胞瘤或简称胶质瘤，是起源于神经外胚层的肿瘤，因此也常被称为神经外胚层肿瘤或神经上皮肿瘤。这种肿瘤主要起源于神经间质细胞，包括神经胶质、室管膜、脉络丛上皮和神经实质细胞，即神经元。神经胶质瘤是最常见的原发性颅内恶性肿瘤，约占颅内肿瘤的40%²。

神经胶质瘤示意图

       引发神经胶质瘤的病因目前尚不完全明确，但可能与遗传因素、生化环境、电离辐射、不良的生活习惯以及感染等多种因素有关。神经胶质瘤的临床表现主要包括颅内压增高和其他一般症状，如头痛、呕吐、视力减退、复视、癫痫发作和精神症状等，以及由于脑组织受肿瘤压迫、浸润和破坏所产生的局部症状，这些可能导致神经功能缺失。

       为了验证GINS2对神经胶质瘤恶性表型和TMZ敏感性的调节是否通过ECT2实现，设计了救援实验，在GINS2敲除(KO)的细胞中过表达ECT2。通过Western印迹技术，成功证实了GINS2 KO细胞中ECT2表达的恢复。随后，利用CCK-8和集落形成测定，我们发现上调ECT2有效逆转了GINS2敲除导致的神经胶质瘤细胞增殖能力和集落形成能力的降低。进一步地，肿瘤球形成实验显示，ECT2的过表达能够部分恢复GINS2 KO细胞的干性特征。此外，Transwell迁移和侵袭实验以及划痕实验的结果均表明，当ECT2表达增加时，GINS2 KO细胞的迁移和侵袭能力也显著增强。

ECT2介导GINS2对神经胶质瘤细胞恶性表型和TMZ敏感性的调节

       这些实验结果有力支持了之前的假设：GINS2通过ECT2调节神经胶质瘤的恶性表型和TMZ敏感性。这一发现不仅揭示了GINS2和ECT2在神经胶质瘤中的重要作用，也为进一步理解神经胶质瘤的发病机制以及开发新的治疗策略提供了重要的理论依据和实验基础。

       尽管当前胶质瘤的治疗取得了一定的进展，但患者间的差异性和疾病的复杂性仍使得治疗面临诸多挑战。期待通过更多深入的研究，能够逐步揭开神经胶质瘤的发病机制，为每一个患者制定更加精准、有效的治疗方案。

参考资料：

1. 何华、梁丽、江胜等。GINS2 通过 EGR1/ECT2 轴调节神经胶质瘤中的替莫唑胺化疗敏感性。 细胞死亡 Dis 15 , 205 (2024)。https://doi.org/10.1038/s41419-024-06586-w.

2. 李晓兴,王之敏.替莫唑胺治疗神经胶质瘤的研究进展[J].实用医学杂志, 2012, 28(1):3.DOI:10.3969/j.issn.1006-5725.2012.01.013.

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