间充质干细胞对组织损伤与炎症的有益作用：分子层面的深层解读

自2000年代初，间充质干细胞就被用于细胞治疗。截至今年2月，已有超过1400项使用间充质干细胞进行的临床试验在美国临床试验注册库(www.clinicaltrials.gov)上注册，这些疾病类型包括移植物抗宿主病、脊髓损伤、自身免疫性疾病、心血管疾病、骨及软骨损伤修复、克罗恩病、糖尿病及其并发症等。

大量研究表明间充质干细胞对组织损伤和炎症性疾病上发挥着有效性。那么这背后的机理是什么？

目前公认输注干细胞发挥治疗作用是通过其旁分泌机制。即干细胞通过释放外泌体等胞外囊泡或者细胞因子，这些物质作用于靶细胞，改变靶细胞的功能，进而促进靶细胞的再生活性。

根据生物活性物质发挥作用的机制可将「间充质干细胞分泌组*」分为两大类，即免疫调节的物质和促进组织再生和修复的物质。

免疫调节

间充质干细胞分泌组通过递送免疫调节因子影响免疫细胞的活性，从而抑制有害免疫反应。

间充质干细胞分泌组包含的免疫调节因子有：转化生长因子β、肝细胞生长因子、吲哚胺2，3-双加氧酶1、白细胞介素10、白细胞介素1受体拮抗剂和前列腺素E2。

除上述免疫调节因子外，间充质干细胞分泌组也通过传递非编码RNA（主要是小RNA，如miRNA或者其他非编码 RNA）到靶细胞，发挥免疫调节作用，减少炎症因子的表达。miRNAs被报道是间充质干细胞外泌体通过旁分泌机制发挥治疗作用的最重要成分，其中有一些具有重要的免疫调节特性，例如 miR-21，miR-143，miR-146a，miR-147 和 miR-149 等。

值得注意的是，间充质干细胞分泌组的免疫调节作用并不总是发挥着免疫抑制作用，而是根据其所处环境的炎症状态，改变其分泌组谱和其免疫调节作用。

促进组织再生和修复

间充质干细胞分泌组含有多种促进组织修复和再生的物质。

非编码RNA，尤其是miRNAs被认为是间充质干细胞分泌组促进组织再生和修复作用的重要物质。间充质干细胞分泌组通过 miRNA 介导的抑制骨细胞、肝脏细胞、神经细胞、髓核细胞的凋亡，促进其存活，从而有利于再生。

mRNA在间充质干细胞分泌组中的丰度不高，不过仍然有一项研究证明角质细胞生长因子mRNA介导的效应与MSCs来源细胞外囊泡介导的免疫调节作用协同，共同发挥对损伤肺的保护作用。

生长因子在间充质干细胞分泌组中的数量非常丰富，能够促进组织修复再生、伤口愈合和新生血管形成。例如在调节血管形成方面，间充质干细胞分泌组含有血管内皮生长因子、β成纤维细胞生长因子、转化生长因子β、血小板衍生生长因子、血管生成素1、胎盘生长因子、白细胞介素6、单核细胞趋化蛋白1、表皮生长因子和肝细胞生长因子，这些促血管生成因子使用间充质干细胞分泌组治疗缺血性疾病时发挥着有益作用。

此外，金属蛋白酶组织抑制剂1和2、成纤维细胞生长因子6和7，以及肝生长因子可以促进角膜上皮伤口愈合。肝生长因子还参与肝脏修复和再生。

尽管间充质干细胞具有共同的表型，但根据来源不同，其分泌组谱有很大程度不同，治疗作用也不同，在体外培养和扩增的环境也影响其分泌组谱。因此，工艺体系的重要性不言而喻。

通过合适途径预处理间充质干细胞，以刺激用于特定治疗目的的分泌组的产生。比如，间充质干细胞应该培养在模拟目标治疗组织微环境的培养基条件，以改变间充质干细胞分泌组的成分为更有价值、更理想的组成；以三维方式培养的间充质干细胞能够更好地模拟体内环境的，有助于增加间充质干细胞分泌更多的细胞因子和生长因子；或者对间充质干细胞或间充质干细胞来源的胞外囊泡进行工程化改造，以提高其靶向归巢和治疗效率。

同时，应该为间充质干细胞分泌组的制备建立可扩展的工程策略和标准化的操作流程，完善以间充质干细胞分泌组为基础治疗的质量控制与质量分析，以制造出安全有效且标准化的间充质干细胞分泌组。

*间充质干细胞分泌组：指间充质干细胞（MSCs）释放的生物活性物质，包括可溶性蛋白质、核酸（如mRNA和miRNA）和细胞外囊泡（如外泌体和微囊泡）

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