夏庆 | 中西医结合治疗重症急性胰腺炎的难点与展望

夏庆，主任医师/教授、博士生导师，四川大学华西医院中西医结合中心兼胰腺炎中心主任。任中国科协第九次全国代表大会代表；中国中西医结合学会常务理事、普外专委会副主任委员、标委会委员；中华中医药学会综合医院中医药工作委员会副主任委员；教育部中西医结合教指委委员；世中联综合医院中医药工作委员会副会长；四川省中西医结合学会副会长；四川省中医药学类教指委副主任委员。第七批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师，四川省学术和技术带头人，天府名医，四川省卫生健康首席专家，四川省名中医，四川省有突出贡献的专家。负责省部级以上项目20 余项，含国家重点研发计划。培养硕博士研究生50 余名。担任主编、副主编、主审出版著作5 部。发表论文150 余篇，其中SCI 收录60 余篇。获得省部级科技进步奖5 项。从事中西医结合急腹症领域的临床及科研工作30 年，创建了全球最大的急性胰腺炎治疗中心，取得“国际领先”的临床疗效，成为中医药治疗危急重症的典范。牵头制定了中国中西医结合学会、中华中医药学会、中华医学会联合发布的团体标准《急性胰腺炎中西医结合诊疗指南》。

摘要：尽管重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）的治疗已取得一些进展，仍然存在阻碍疗效再提高的因素：缺乏准确易行的早期严重程度预测体系，多学科协作机制有待进一步优化，尚无中医药临床疗效评价体系，中医药治疗靶点不清、效应物质不明、新药研发困难。为进一步降低SAP病死率、实现疗效再提高的目标，应加强中西医融合、多学科协作，进一步提高诊疗水平；以临床价值为导向开展基础与临床研究， “说明白”中医药的疗效，“讲清楚”其机制，将研究成果转化为SAP诊疗产品。针对SAP这一重大疑难疾病，应坚持守正创新、中西医协同、优势互补，推进中西医结合治疗SAP的创新发展，进一步降低病死率，减轻疾病负担。

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是临床常见的消化系统危重难治性疾病之一，其发病率逐年上升。以持续性器官功能衰竭为标志的重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）起病急骤、病情凶险，病死率达30%～50%[1]，一旦发生多器官功能衰竭，病死率可高达80%[2-3]，已严重危及人民生命健康。目前公认SAP 有早期和晚期两个死亡高峰，早期在2 周时间内的死因为全身炎症反应综合征和多器官功能衰竭，后期则在病程4 周左右因感染性胰腺坏死引起器官功能衰竭而死亡，围绕2个病死高峰进一步降低病死率、提升疗效是我们 目前面临的重大命题。

1　早期识别与预测SAP

鉴于AP 骤变的临床病程及重症病例的高死亡率，疾病早期（尤其是发病的24 h 内）准确地预测SAP 可能有助于确定器官监护以实施有效的管理措施，减少不必要的医疗支出和降低不良疾病预后的风险。目前AP特异性评分系统，如：AP 严重程度床边指数（bedside index for severity in acute pancreatitis，BISAP），其得分≥3 与疾病病死率显著相关[4]；胰腺炎活动性评分系统（pancreatitis activity scoring system，PASS）可以监测疾病进展[5]，且在不包括止痛药的情况下可能更准确[6]。总体而言，目前可用于评估的临床评分，入院时区分轻度和重度患者的准确率为70%，在入院第2天的准确率仅80%[7]。

除了包含实验室和影像学检查的评分系统，遗传学[8]、转录组学[9]、蛋白质组学[10-13]、代谢谱[14-15]和多平台组学分析[16]亦是可应用于SAP 预测的生物标志物。人工智能可以挖掘多种生化参数与疾病结果之间的复杂非线性关系，机器学习通过统计方法、训练算法并且允许计算机系统在经验的基础上继续学习和改进以提高SAP 预测的准确性[17]。匈牙利胰腺研究团队用机器学习开发了EASY-APP用于在入院数小时内识别SAP 的高危患者，在3 543多例患者中验证该应用程序的准确率为89%，可供临床医生使用并随着使用而改进[18]。此外，机器学习能够助力多组学应用于进一步构建AP新型预测模型，包括细胞外囊泡、循环线粒体DNA、多维代谢组学等生物信息层面在疾病发生发展机制中的研究。

2　SAP中西医多学科救治模式

随着发病机制、疾病进程的深入研究，已形成以内科治疗为主、辅以适时手术的SAP治疗方案。在治疗模式上，胰腺内外科治疗经历了纷争-分离-融合的发展过程。由于AP的救治复杂，内外科属性界定困难，在国内医疗机构中患者可能被收治在急诊科、消化内科、胰腺外科、重症医学科、中西医结合科等科室治疗，甚至同一家医院多个学科都可以收治AP。目前公认多学科协作模式为主导的AP一体化诊治体系有望提高AP救治成功率。基于各家医院既往收治AP患者的历史和相关科室学科发展的现状，国内AP专病诊治中心主导科室有急诊科、消化内科、胰腺外科、重症医学科等，如：首都医科大学宣武医院和南京江苏省人民医院由外科主导，南昌大学第一附属医院胰腺疾病诊治中心以消化内科为主导，东部战区总医院重症急性胰腺炎中心以重症医学科为主导。

四川大学华西医院传承创新中西医结合治疗SAP的特色优势方向，由中西医结合科牵头，联合消化内科、胰腺外科、重症医学科组建实体化专病中心，运行“中西医结合非手术全程治疗+西医各专科分段治疗”机制。AP患者在急诊科由绿色通道收治到胰腺炎专病中心，由1名内科专业的医疗组长负责。同时建立多学科医护在实体化病房定期集中学习胰腺炎指南及国际前沿内容、多学科联合查房、疑难病案讨论日常化和常态化等机制，为患者制定最统一及有效的综合救治方案，实现患者零转科、零等待，区域转诊无缝衔接，随访信息触手可及，使患者体验到从入院、诊治到出院随访的实体化、一站式全程化管理。中医“随证施治”全程参与协同西医内科保守治疗，发挥中西医结合在诊断-治疗-康复全周期的协同管理优势。

3　中西医结合治疗的疗效与评价

四川大学华西医院每年中西医结合治疗AP 患者2 500余例，救治包括中度重症胰腺炎在内的SAP 患者1 500 例。团队最新的前瞻性研究[19]纳入了发病72 h 的AP患者2 799 例，结果显示，运用中西医结合非手术治疗方案治疗SAP 的病死率降至18%左右，显著低于国际大宗病案报道的病死率水平。

尽管中西医结合治疗SAP已得到国内学术界的肯定，但是，由于SAP病情瞬息万变、无靶向性治疗药物以及综合治疗的复杂性，常常难以实施一项设计完好的、能够证明中医药疗效的大样本多中心随机双盲对照试验，故而目前对SAP疗效评估的研究或为开放性临床试验或为设计欠缺的对照研究，削弱了研究的循证证据级别。笔者团队正在完成“中西医结合方案治疗急性胰腺炎疗效的真实世界研究（ChiCTR0000233579）”和“柴芩承气汤治疗急性胰腺炎疗效的实效性随机对照试验（ChiCTR2000034325）”，以期通过大样本、严格对照、高质量的循证研究证实中西医结合方案和中药复方治疗AP的有效性。

现有的AP 临床疗效评价体系主要由单一临床结局指标构成，主要结局指标包括：病死率、器官功能衰竭发生率、重症监护室入住率、局部并发症发生率、手术率、感染率和住院时间；次要结局指标主要包括：主要临床症状（如疼痛、肠麻痹、恶心、呕吐等）以及直接或间接反映病情的生化指标等。上述指标在临床试验过程中，除住院时间外，仅适用于中度重症和重症患者。由于SAP 患者在病程早期药物尚未充分发挥作用时即可出现器官功能衰竭，因此很难实现以降低持续性器官功能衰竭或多器官功能衰竭发生率的目标。更重要的是， SAP 患者仅占总体AP患者的20%左右，若以降低病死率为终点指标进行统计学计算，需要>1 000例的AP病例，加上AP 发病率低至34/10万，试验周期长，使开展治疗手段疗效验证的临床试验几乎难以为继。基于上述临床问题，笔者提出应建立符合该病病程特点的AP核心指标集[20]。

4　中医药治疗AP基础研究的新技术方法

中药质量是研究中药有效性、安全性的关键基础。刘昌孝院士于2016 年提出中药质量标志物（quality marker，Q-Marker）的概念，目前形成基于药效与成分相关联[21]、生物效价相关联[22]、药代与有效性相关联[23]和化学计量学的Q-Marker研究模式[24]。以中医理论为指导，利用大数据挖掘、系统生物学、化学物质组学、生物信息学等结合整合药理学是中药Q-Marker发现的有效策略和方法。根据物质成分在药材-饮片-方药-制剂中的“物质存在性”“物质特有性”“物质可测性”“理论功效关联”，以及在产品生产过程中的“物质溯源性和传递性”提出复方Q-Marker的五原则，使Q-Marker贯穿中药研制、上市的全过程。笔者团队前期对柴芩承气汤，通过标准汤剂的制备、原型成分鉴定、入血成分测定、谱效关系测定、化学计量学预测等方法，初步筛选了22 个潜在Q-Marker[25]。其中大黄素、黄芩苷、大黄酸、白杨素和厚朴酚已被证实可通过抑制Toll样受体4（Toll‑like receptor 4， TLR4）/NOD 样受体热蛋白结构域蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）促炎途径和P物质（substance P，SP）-神经激肽受体（neurokinin-1 receptor， NK1R）信号通路改善AP炎性疼痛[26-27]。

网络药理学方法作为系统生物学的重要分支，已在中医药研究领域得到广泛应用。区别于单靶点、单成分的传统西医药理探索模式，该技术融合了生物学、化学、化学计量学等多学科体系，利用拓扑参数分析、蛋白互作分析、GO与KEGG 富集分析，化繁为简，由浅至深，从整体观角度来系统呈现目标导向的“中药-单体-靶点-疾病”机制阐释图，有效预测和验证中药整体调控疾病中的关键节点、互作关系及通路，诠释中医药多靶点、多通路的作用机制，促进天然药物、化合物的临床转化与研发。前期笔者课题组使用网络药理学技术对大承气汤[28]、六合丹[29]治疗AP的活性成分和靶点机制进行了预测，尤其深度解析了大黄素、黄芩苷、大黄酸等化学成分在体内外减轻AP严重程度的作用；课题组使用网络药理学联合分子对接技术发现了柴芩承气汤[30]和参麦注射液[31]减轻胰腺炎症的机制。

组学技术作为系统生物学的重要组成部分，具有整体性、动态性等特点，与中医理论中的“整体观”“辨证观”相契合，为中医药现代化研究提供了新的方法和思路。近年来，越来越多研究开始单独或者联合运用组学技术解析中医药对SAP的治疗作用及机制，其中以方剂柴芩承气汤和中药单体大黄素的研究最为突出。笔者课题组运用转录组学联合网络药理学技术揭示柴芩承气汤通过激活胰腺和内脏脂肪组织中的抗氧化蛋白反应和下调磷酸肌醇-3-激酶/丝氨酸/苏氨酸激酶信号通路，改善肥胖相关酒精性AP[32]；并建立基于高效液相色谱串联质谱联用技术的靶向代谢组学方法，对AP动物模型及柴芩承气汤治疗后的血清和胰腺组织进行测定和分析，描绘了AP进展过程中的时间代谢轨迹，进一步证明柴芩承气汤在逆转AP相关代谢改变中的关键作用[33]。目前，中医药治疗胰腺炎的多组学技术联合网络药理学的系统生物学分析方法为疾病靶点的快速发现提供了重要的手段，特别是由于中药药效成分解析的复杂性，更需要现  代医学技术协助筛选和锁定药物靶点。

5　展望

《“健康中国2030”规划纲要》明确，健康中国的战略主题是共建共享、全民健康。《中医药发展战略规划纲要（2016—2030年）》明确提出显著提升中医药治理体系和治理能力现代化水平，实现中医药服务领域全覆盖，显著增强中医药健康服务能力，充分发挥中医药在治未病中的主导作用、在重大疾病治疗中的协同作用、在疾病康复中的核心作用。为实现中国特色SAP 创新诊疗模式全球立足、全国推广的重要目标，应从4 方面入手，科学客观“说清楚”SAP 中医药特色优势及疗效证据，用现代医学“讲明白”中医方法原理、作用机制，最终“从临床中来到临床中去”，提炼升华适应于群体的新方药、新思路、新方法并进行转化：① 在现有“热病观”等理论基础上，不断挖掘和优化传统中医理论的现代科学内涵，进一步明确和完善中医病机，不断更新优化SAP中医理论体系，改良针对SAP“炎症风暴”关键环节的有效方剂，进而在实践中验证和推广。② 重视中医药在SAP的全程参与，根据疾病发展的不同阶段，灵活诠释“随证治之”，综合运用中医药特色方法和技术，协同西医对症支持治疗，充分发挥中西医结合在诊断-治疗-康复全周期的协同管理优势。③ 采用高质量的循证研究验证中医药疗效，同时通过现代科学技术揭示中医药作用原理，开发转化不同剂型、小分子等创新药物。④ 以科学问题为导向，以项目建设为依托，沿着中医药治疗SAP的临床、基础、转化这条主线，培养中西医汇通人才，促进多学科交叉融合，确立SAP疗效再突破的中国解决方案，实现中医药在SAP 诊疗中的传承创新和高质量发展。

重要声明和参考文献略。