癌细胞疯狂增殖？重塑免疫系统，晚期缓解率也能高达75%！

在肿瘤治疗领域，靶向治疗、免疫治疗等新型治疗手段不断涌现，同时患者分类更加精细，针对性治疗显著延长了患者生存时间。然而，抗癌疗效差异明显，部分患者疗效显著，可以长期生存；而部分患者接受治疗后短期内病情恶化，或者是经过多线治疗后，仍宣告失败。

是什么影响了肿瘤个性化治疗的有效性？抗癌效果好坏关键在于患者自身，而免疫细胞治疗能够有效改善患者身体状况，提高机体抗癌力。

5大因素影响癌细胞生长速度，关乎生存期长短

一、肿瘤的病理类型

• 1、不同的肿瘤类型，癌细胞增长的速度不同；

• 2、同一肿瘤的不同病理类型，癌细胞增长的速度也不同；

• 3、同种类型的癌，分化程度不同，癌细胞增长的速度也不同。



细胞分化示意图

比如，癌症分为多种亚型，不同亚型的预后差异显著。小细胞肺癌因其高恶性程度和快速增殖特性，早期即易发生转移。相比之下，非小细胞肺癌中的高分化鳞癌则恶性程度较低，增殖缓慢，转移概率较小，患者生存期相对较长。

二、癌细胞的分子分型

临床上，通过对肿瘤细胞特定分子改变的检测，将肿瘤细分为多个亚型，即分子分型。这种分型方式直接关系到不同患者的肿瘤进展速度、治疗效果、放化疗敏感程度及预后状况。比如，Her-2（一种人类表皮因子受体）过表达说明肿瘤恶性程度高，增殖速度更快。

三、营养情况

癌细胞通过争夺人体的营养来实现自身的增殖，那么自身营养状态不佳会“饿死”肿瘤吗？并不会！

对于营养状况较好的患者来说，机体免疫力较好，抗癌能力也会比较好。反之，如果患者营养不足，不仅不妨碍肿瘤的增长，还会导致患者身体逐渐消瘦、虚弱、衰竭，反而促进肿瘤的生长。

四、心理压力

研究揭示，心理压力可致癌细胞扩散速度激增6倍，同时阻碍治疗进程。压力与焦虑会促使身体释放糖皮质激素，研究团队在小鼠模型中观察到该激素对先天性T细胞的损害，进而加剧癌细胞的发展与扩散。

五、免疫功能缺失

正常情况下，免疫系统会杀灭异常细胞，但癌细胞能逃避免疫监视，并掠夺身体营养，导致免疫功能下降。患癌后，随着免疫力降低，癌细胞生长可能加速，进一步影响免疫功能。放疗、化疗等常见治疗方法也会损伤正常细胞，加上并发症和患者自身问题，均可能降低免疫力，进而促进癌细胞增殖。



NK细胞与癌细胞

国际肿瘤核心期刊《Cancers》的一项研究发现，癌症组织中的NK（自然杀伤）细胞数量低于正常水平，有助于癌细胞的生长。另外，NK细胞免疫功能损害，从而干扰抗癌免疫反应。

因此，大量临床研究以提高NK细胞数目、增强NK细胞活性及解除肿瘤微环境中NK细胞抑制作用为前提，形成的癌症治疗策略已成为主流研究领域。

3个疗程NK细胞输注，缓解率高达80％

2020年10月，中国的一个研究团队关于NK细胞疗法治疗肝癌的研究结果发表于行业期刊上，证实了NK细胞对肿瘤治疗的潜力。


《肝脏》杂志截图

选择10例经手术切除、肝动脉介入、微波消融或放化疗后的肝恶性肿瘤患者，回输NK细胞治疗，并随访长达3年。NK细胞回输治疗方案：每天1次，每次NK 细胞数量均为1×10^9个/100mL， 连续2次为1个疗程，共3个疗程，每个疗程间隔1个月。

总体上，患者耐受良好，无严重不良反应，多数患者乏力、食欲不振及精神状态差等临床症状有明显改善，患者短期内一般情况得到改善。NK细胞回输24小时后，患者外周血中的CTC（循环肿瘤细胞）减少，由输注前3～5个/mL下降至1～3个/mL。

随访36个月，根据实体瘤疗效评价标准，患者3个月总体生存率100％，有效缓解率80％；36个月总体生存率50％，其中3例CR（完全缓解），有效缓解率30％。因此，异体NK细胞治疗肝恶性肿瘤临床安全性良好，可提高患者短期生活质量，改善临床症状。

24人接受NK细胞治疗晚期癌症，缓解率达75%，远超靶向治疗

2019年12月，一项发表于《Precis Clin Med》的临床研究，证实了NK细胞疗法对EGFR突变阳性肺腺癌有更好的临床治疗效果，显著高于对照组的16.7%。



《Precis Clin Med》截图

共招募48名患者，其中24名酪氨酸激酶抑制剂（TKI药物）第一代吉非替尼耐药患者经临床证实为EGFR突变阳性，根据是否接受NK治疗随机分为两组（A组和B组）。A组：TKI药物第二代阿法替尼联合NK治疗；B组：阿法替尼治疗。其余24例EGFR突变阴性患者随机分为C组和D组，分别与A组和B组配对。

NK细胞输注方案：培养17天后，连续4天（第18、19、20、21天）静脉输注NK细胞，每个时间点注射的NK细胞数不少于12亿个。



NK治疗后3个月各组患者的临床反应

结果显示，A组缓解率（RR）为75%，显著高于对照组B组（16.7%）。然而，C组（58.3%）和D组（41.7%）的RR无统计学意义，均高于B组。

血清CEA 和CA125水平的变化是识别患者肿瘤复发的预后因素。输注NK细胞后，4组CEA表达显著降低。淋巴细胞亚群检测显示，NK细胞治疗显著促进了A组外周血T淋巴细胞和NK淋巴细胞的发生。另外，NK细胞治疗后CD4/CD8比值显著增加（A组：p = 0.003；C组：p = 0.026）。



NK细胞疗法显著改善了患者的KPS、PFS情况

临床上，肿瘤患者接受治疗能力的一个关键决定因素是体能状态 ，主要用KPS 体能状态量表评估。比较患者入组时间和3个月后的KPS值显示，NK细胞疗法显著改善了患者的体能状态，4组从A组到D组的p值分别为0.012、0.012、0.166和1。

为期12个月的随访表明，NK细胞输注显著延长了不同晚期肺癌患者的PFS（无进展生存期），且NK细胞疗法逆转了TKI药物的耐药性，提高了TKI药物对这些患者的敏感性。A组的中位PFS为9个月，B组为6个月，C组为9个月，D组为7个月。

小结

抗肿瘤疗效与肿瘤发展的情况息息相关，更影响着患者的生存期。虽然我们无法改变肿瘤类型、分期等不变的事实，但我们可以采取有效的方式去改善机体的免疫功能，提高身体的抗癌力。

目前研究表明，从免疫细胞方面入手强化免疫功能，是肿瘤治疗方法的重要策略，不仅能够整体增强免疫功能，还可直接杀灭肿瘤细胞，联合使用还可破解耐药问题，控制疾病进展，提高患者生存质量，从而大大延长生存期。

参考资料：

[1]Du N, Guo F, Wang Y, Cui J. NK Cell Therapy: A Rising Star in Cancer Treatment. Cancers (Basel). 2021 Aug 17;13(16):4129. doi: 10.3390/cancers13164129. PMID: 34439285; PMCID: PMC8394762.

[2]李莉,周丰,王晓今等.NK细胞治疗肝脏恶性肿瘤疗效评价的安全性及有效性[J].肝脏,2020,25(10):1055-1057+1061.DOI:10.14000/j.cnki.issn.1008-1704.2020.10.013.

[3]Hong G, Chen X, Sun X, Zhou M, Liu B, Li Z, Yu Z, Gao W, Liu T. Effect of autologous NK cell immunotherapy on advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations. Precis Clin Med. 2019 Dec;2(4):235-245. doi: 10.1093/pcmedi/pbz023. Epub 2019 Nov 22. PMID: 35693880; PMCID: PMC8985770.

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