STAT3/LKB1通过调节CREB通路调控转移性前列腺癌

研究背景

前列腺癌(PCa) 是男性中最常见且致命的癌症，转移性 PCa(mPCa)是导致其高致死率的一个主要因素，但背后的作用机制仍知之甚少。雄激素受体(AR)和 PTEN 肿瘤抑制基因的缺失是 PCa 中最常见的遗传变化之一，它们的缺失可以通过促进细胞增殖来促进 PCa 的发展。STAT3作为一种转录和代谢调节因子，能够在特定组织环境中起到抑制肿瘤和促进肿瘤的作用。

文献来源

维也纳医科大学病理学系研究团队在Molecular Cancer期刊上发表了题为“STAT3/LKB1 controls metastatic prostate cancer by regulating mTORC1/CREB pathway”的研究论文。在这项研究中，作者使用Pten缺失小鼠前列腺模型阐明了STAT3和PCa生长之间的功能关系。首次揭示了在Pten缺失下，STAT3的激活可以防止PCa的发展和扩散，STAT3通过结合在靶基因LKB1启动子区域，从而控制PCa中LKB1/AMPK诱导的基因表达。

研究结果

首先，研究人员分析了原发性和转移性PCa患者血浆样本发现STAT3和PTEN存在共缺失情况，猜测在PCa转移过程中STAT3缺失促进了肿瘤扩散。随后使用了Ptenpc−/− Stat3pc−/−和Ptenpc−/−Stat3C/+小鼠前列腺模型验证了Stat3能够抑制PCa的发生和转移，并可以调节LKB1/AMPK 信号的传导。

图1  STAT3缺失加速转移进展，并显示LKB1/AMPK信号通路降低

为了进一步验证STAT3在LKB1/AMPK/mTORC1调节中的功能作用，研究人员敲低了人PCa22Rv1细胞中STAT3的表达，结果显示敲低STAT3导致LKB1 mRNA水平和蛋白表达降低，mTORC1和AR表达上调。随后利用网站预测与CHIP验证了STAT3能够作为转录因子结合在LKB1启动子区，进一步通过LKB1缺失小鼠模型验证了LKB1能够抑制PCa肺转移，并和STAT3协同抑制mTORC1信号途径。

图2  STAT3和LKB1协同抑制mTORC1

接着，为确定参与STAT3依赖性转移进展调节的关键致癌或肿瘤抑制途径，研究人员基于FFPE激光捕获显微切割和Label free非标记定量蛋白组学技术构建了Ptenpc−/− Stat3pc−/−敲除小鼠差异蛋白网络，结果显示mTOR和CREB信号通路上调，TMA样本和数据分析确定了CREB信号传导在PCa患者中的临床相关性，表明STAT3低表达和CREB高表达的PCa患者的临床病程更差，转移复发率更高。体内异种移植模型显示STAT3抑制CREB和mTORC1通路并减弱雄激素反应，总之，STAT3作为mTORC1和CREB信号传导的调节因子，能够抑制PCa形成和发展。

图3  CREB信号可预测PCa患者的ADT耐药和转移进展

抗糖尿病药物二甲双胍已被证明具有潜在的抗肿瘤作用，研究人员利用二甲双胍治疗前列腺癌患者临床数据以及体内外研究实验表明了二甲双胍的STAT3 依赖性，STAT3敲低和缺失能够消除二甲双胍的治疗效果，并通过LKB1-AMPK途径调节mTORC1和 CREB信号传导。

图4  临床相关剂量的二甲双胍通过需要AR和STAT3信号的方式抑制CREB/mTORC1

综上所述，除PTEN缺失外，STAT3 缺失在mPCa的发生和进展中也起着重要作用，并且STAT3和PTEN缺失经常在晚期和mPCa中同时发生。STAT3的组成型激活导致LKB1/AMPK激活并抑制mTORC1通路，在PTEN缺失的情况下阻止PCa形成。此外，二甲双胍需要STAT3来发挥mTORC1介导的抑制作用，因此可能具有作为雄激素依赖性PCa联合治疗药物的潜力。

研究表明较高水平的CREB通常与PCa患者的肿瘤复发和转移相关，并且肿瘤表达高CREB水平的患者复发期较短，因此靶向CREB可能是治疗mPCa的一种有前途的方法。

图5  STAT3在前列腺癌中的作用示意图