难治性垂体瘤都会复发吗？

对于难治性垂体腺瘤和垂体腺癌发生率、诊断标准、治疗方法以及随访等,国内外尚无明确的定义。欧洲内分泌杂志于2018年第1期刊登了《欧洲内分泌协会难治性垂体腺瘤和垂体腺癌诊治指南》,旨在为临床难治性垂体腺瘤和垂体腺癌的诊治提供临床指南。

1.多学科协作（MDT）的必要性

难治性垂体腺瘤患者的诊断和治疗需要MDT才能取得最佳效果。因此，一经诊断,治疗上需要依赖MDT,MDT包括神经外科、内分泌科、放疗科、放射科、病理科及肿瘤科等专业。MDT涵盖了患者的诊断和全身评估、最佳的治疗、各种治疗之间的合理衔接和配合以及终生随访。因此,MDT团队的诊治应贯穿难治性垂体腺瘤患者的终生。

2.难治性垂体腺瘤确诊和评估

(1)难治性垂体腺瘤的诊断:指南推荐难治性垂体腺瘤的定义为:经过正规的标准治疗(手术、放疗和常规药物治疗),仍不能控制肿瘤(肿瘤复发或肿瘤快速生长)。然而，指南并未给出具体的诊断标准，这给临床医师如何确诊难治性垂体腺瘤带来了困惑。

(2)难治性垂体腺瘤后续评估:常规评估:利用MRI,综合评估肿瘤大小、形态、侵袭性以及生长速率(多次MRI比较)。完善的内分泌激素检测,以再次明确肿瘤活性。一旦确诊后,因每隔3~6个月进行1次常规评估(MRI及内分泌),以明确肿瘤大小变化及垂体功能。

特殊评估:①垂体腺癌诊断:所有考虑难治性垂体腺瘤的思者，均应进行头、全脊髓MRI及PET等检查,排除蛛网膜下腔转移或全身其他系统转移。②常规病理学及肿瘤活性评估:需要对肿瘤进行组织病理学分析，包括垂体激素、转录因子和增殖标志物，例如Ki-67、p53和有丝分裂指数。对分泌激素及转录因子的免疫组化染色，有利于明确肿瘤类型,但是对难治性垂体腺瘤的诊断及肿瘤细胞增殖活性判断并无帮助。目前，用于肿瘤活性评估的分子标志物仍然十分缺乏，Ki-67、p53和有丝分裂指数用于初步判断肿瘤的增殖和侵袭活力。肿瘤Ki67≥3%或p53(+)或有丝分裂指数升高常常提示肿瘤增殖活力升高。如果Ki-67≥3%合并p53(+),或者Ki-67≥3%合并丝分裂指数升高,则提示预后较差。对于年轻、具有明确垂体腺瘤等内分泌肿瘤家族史的患者，建议性种系遗传检测,寻找相关遗传学改变。值得一提的是，虽然绝大部分难治性垂体腺瘤在影像学上表现为侵袭性大腺瘤,但是侵袭性垂体腺瘤并非均是难治性垂体腺瘤。例如，部分巨大侵袭无功能腺瘤全切后预后较好,而巨大侵袭性泌乳素腺瘤一般对多巴胺受体非常敏感，患者预后较好。3.治疗

(1)治疗原则: 难治性垂体腺瘤基本特性是手术、药物治疗和放疗均不能控制肿瘤生长。针对这种特性,治疗上需要依赖MDT多科协作团队,选择最有利的治疗方法或者组合，并加强随访。

(2)手术: 指南建议所有患者在选择放疗、药物治疗前,MDT需要讨论是否具备手术的可能性及手术的方式(经蝶窦对比开颅,全切对比大部分切除即减压手术)。在考虑手术指征的同时，要综合患者全身状态和手术并发症发生率。如果手术能达到减压目的(肿瘤压迫视神经视交叉、下丘脑、脑积水及剧烈头痛等)或手术能达到近全切的可能,则建议手术,并由鞍区肿瘤手术经验丰富的神经外科医师主刀。多个研究提示,手术经验丰富的外科医师能降低手术并发症发生率和死亡率。有研究提示，内镜下广泛暴露能有助于侵袭海绵窦及其他部位的肿瘤的切除。开颅手术适用于主要鞍上生长的肿瘤。肿瘤巨大,造成脑积水、下丘脑压迫症状时，可先行脑室分流手术,待患者症状好转后,再进-步治疗。

(3)放疗: 针对难治性垂体腺瘤,指南推荐，对所有的MRI提示肿瘤残余的患者均进行放射治疗。放疗包括普通分割外照射放疗和立体定向放疗,均可有能效控制肿瘤生长。普通放疗通常总剂量45~54 Gy,分割成25~30个单元照射，主要用于肿瘤形状不规则者,特别是当肿瘤侵犯视通路垂体柄及脑干等重要结构时,普通放疗对正常组织的损伤较小面首选。而立体定向放疗可1次完成,常规剂量为12 ~14 Gy ,最高可达16 Gy。当射线可能损伤视通路时,立体定向放疗可以分割为5个单元，总剂量25 Gy。选择立体定向放疗时，-般要求肿瘤边缘距离视通路至少3~5mm,且肿瘤最大径不超过3cm。但两种放射治疗的疗效,目前并无随机对照研究对比。但是有文献报道,对于常规放疗后剩余的增殖性较强的残余肿瘤,再次选择立体定向放疗具有一定效果。

(4)药物治疗:

①泌乳素瘤:相比溴隐亭，卡麦角林是目前针对泌乳素腺瘤最有效且最易耐受的药物。在欧美等其他国家，卡麦角林是泌乳素腺瘤的首选药物。在绝大多数泌乳素腺瘤患者中，一般2 mg/周的剂量即可获得良好疗效。

②肢端肥大症:垂体生长激素腺瘤表达生长抑素受体SSTR2和SSTR5，因此,生长抑素类似物(兰瑞肽、奥曲肽及帕瑞肽)被用来治疗肢端肥大症。兰瑞肽单药治疗63例初治的肢端肥大症患者中,27例(43.5%)类胰岛素样生长因子(IGF-1)降至正常同时生长激素<2.5ng/m1,且肿瘤大小下降超过20%。

③库欣病:垂体ACTH腺表达生长抑素受体SSTR5.少量SSTR2及多巴胺受体。因此,帕瑞肽是目前唯一FDA批准用于治疗库欣病的药物。在1个包括162例库欣病的队列研究中，帕瑞肽能使26%患者的UFC降至正常。但多巴胺受体激动剂尚未被证实对库欣病有效。

④指南推荐替莫唑胺为难治性垂体腺瘤和垂体腺癌一线治疗药物。药物使用3个周期后可进行疗效评价,单个周期治疗量为150 -200 mg/m2 ,连用5d,休息23d。对替莫唑胺敏感的患者,建议持续治疗至少6个月。

⑤其他治疗:指南建议,皆莫唑胺治疗无效的患者,考虑应用其他系统化疗药物。日前最多是，洛莫司汀(CCNU)与氟尿嘧啶(5-Fu)联合使用用于治疗难治性垂体腺瘤及垂体腺癌,但是仅仅在少部分患者中达到肿瘤控制的效果。转化研究发现，RAF/MEK/ERK、PI3K/Akt/mTOR及EGFR通路在垂体腺瘤中表达上调,与肿瘤发生和进展有关，有可能用于垂体腺瘤的靶向治疗。然而,在所有尝试了依维莫司(Everolimus)治疗8例难治性垂体腺瘤和垂体腺高患者中，均未能控制肿瘤进展。但是,络氨酸激酶抑制剂lapatinib被发现在2例难治性垂体泌乳索除瘤中控制了肿瘤进展。

4.随访
一旦确诊难治性垂体腺瘤,必须终生随访。随访间隔建议为3-12个月(-般随访时间,为3-6个月)。每次随访均需完成MRI及垂体激素检测。

5.结束语
对于难治性垂体腺瘤及垂体腺癌，多学科协作是诊治的基石。未来的努力方向是,建立国际化的疾病注册网络和协作中心，联合转化研究人员和临床医师,注册新的临床试验，利用肿瘤标本探究肿瘤的发病机制,从而确定新的治疗靶点,以便在诊断和治疗方面不断深入。

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