5天肿瘤几乎完全消失？CAR-T疗法本月多次登上NEJM顶刊

CAR-T细胞疗法为血液肿瘤治疗带来了革命性突破，然而，由于实体瘤具有肿瘤异质性强、靶抗原选择有限、T细胞浸润率低、免疫抑制肿瘤微环境（TME）等特点，在实体瘤治疗领域进展缓慢。

脑肿瘤是最常见的实体瘤，由于血脑屏障的半透性特性而呈现出更多的困难点。今年3月，《Nature Medicine》、《NEJM》全球知名杂志公布了CAR-T细胞疗法治疗脑肿瘤的最新研究数据。

CAR-T细胞治疗脑肿瘤有3大策略

CAR-T细‍‍胞是一种基因改造的T细胞，可以识别癌细胞表面的抗原，而不依赖人类主要组织相容性复合体（MHC）分子，与天然T细胞相比，能区分更广泛的靶标。当CAR-T细胞与靶向抗原结合时，它们被激活并充当攻击肿瘤的“活性药物”。

血脑屏障是保护大脑免受有害毒素和化学物质侵害的主要成分，是一种独特的物理屏障，但给CAR-T的递送带来了挑战。因此，许多研究人员将重点放在局部和直接CAR-T细胞递送治疗脑肿瘤上。

目前，CAR-T细胞在脑肿瘤的临床应用上包括静脉注射、肿瘤内注射和脑室内注射。

CAR-T细胞治疗脑肿瘤的机制（A)静脉注射  (B)局部脑室内递送  (C) 肿瘤内注射

策略一：静脉注射

目前，静脉注射CAR-T细胞是临床试验中最常见的递送途径。静脉注射CAR-T细胞治疗实体瘤具有挑战性，因为这些细胞很难在TME内定位、浸润和扩张。

策略二：肿瘤内注射

CAR-T细胞也可以直接注射到肿瘤腔内，不需要CAR-T细胞穿过血脑屏障迁移。

策略三：局部脑室内递送

局部脑室内（ICV）递送包括将CAR-T细胞通过脑室系统注射到脑脊液中。在先前的脑肿瘤CAR-T治疗中，ICV首次用于复发性胶质母细胞瘤患者，并导致所有中枢神经系统肿瘤消退。

直接向脑肿瘤局部注射CAR-T细胞，50%患者病情稳定至少2个月

3月7日，美国的一个研究团队在《Nature Medicine》发表了一篇关于CAR-T治疗脑肿瘤的文章，该研究将CAR-T细胞直接注入脑肿瘤和脑脊液中。

 《Nature Medicine》截图

这项开创性的局部递送CAR-T细胞疗法的1期临床试验，在脑肿瘤治疗领域显示出了良好的临床效果，同时是迄今为止报道的最大规模的实体瘤CAR-T细胞治疗临床试验。

该研究评估了靶向肿瘤相关抗原白细胞介素-13受体α2（IL13Rα2，在大多数胶质母细胞瘤中过度表达的肿瘤相关抗原）的CAR-T细胞，在65名复发性高级别胶质瘤患者中的安全性和有效性，其中大多数是复发性胶质母细胞瘤 （rGBM）。

研究设计与治疗方案

研究者设计了三种局部T细胞给药途径，即直接注射到肿瘤部位（肿瘤内，ICT）、注入脑脊液（脑室内，ICV），或同时注射到这两个区域（双重ICT/ICV），还设计了两种制造平台，最终形成了第5组，该组利用了双重ICT/ICV给药和优化的制造工艺。

局部递送的IL-13Rα2-CAR-T细胞的临床活性

65名患者至少接受了一次CAR-T细胞输注，58名患者接受了至少3次CAR-T细胞输注，且疗效可评估。在这58名患者中，29名（50%）患者在CAR-T细胞治疗后病情稳定至少两个月。其中，2例部分缓解，2例完全缓解。

在生存期方面，所有患者的中位总生存期（OS）为7.7个月，第 5组实现了10.2个月的最佳OS，第 1-4 组OS仅为6.1个月。

试验中，患者耐受良好，所有组中没有剂量限制毒性。另外，可能与治疗相关的3+级毒性为1例3级脑病、1例3级共济失调。

3名患者复发后用CAR-T细胞治疗，1-5天内肿瘤缩小，短期疗效显著！

3月13日，国际顶尖医学期刊《NEJM》上刊登了一篇研究论文，3名患者应用CAR-T细胞疗法联合疗法后，1-5天内肿瘤快速缩小，其中1名患者的肿瘤“几乎完全”消失。

《NEJM》截图

研究团队之前开发了靶向表皮生长因子受体变异型III（EGFRv3）的CAR-T细胞疗法，EGFRv3是一种胶质母细胞瘤的肿瘤特异性抗原（该突变在正常脑细胞中不表达，在80%以上的胶质母细胞瘤患者中表达），但该疗法在单独使用时效果有限。

因此，研究团队采用一种创新策略，将CAR-T细胞疗法和双特异性抗体两种癌症治疗策略结合起来，让靶向EGFRv3的CAR-T细胞表达并分泌靶向野生型EGFR的T细胞结合抗体分子（TEAM），即CAR-TEAM疗法，并首次在复发性胶质母细胞瘤患者中进行脑室内递送。

这是一项非随机、开放标签、单中心的1期临床试验，2023年3月到2023年7月，3名复发性胶质母细胞瘤患者入组，研究团队收集了患者的T细胞，并转化为新型CAR-TEAM细胞，然后将其注射到患者大脑中，主要为单次输注10×10^6CAR阳性CARv3-TEAM-E T细胞。

这3名患者此前均接受了标准的放疗和替莫唑胺化疗，并在疾病复发后入组接受这项临床试验，其中患者2的数据最为亮眼。

患者2的MRI扫描结果

患者1：74岁男性，在单次输入CAR-TEAM细胞治疗后，肿瘤迅速消退，但只是暂时的。血液和脑脊液中EGFRvIII和EGFR拷贝数下降，最终变得不可检测。

患者2：72岁男性，治疗后第2天，核磁共振（MRI）扫描结果显示肿瘤缩小了18.5%，到第69天时，患者的肿瘤比治疗开始时缩小了60.7%。

患者2的脑脊液液体活检结果

同时，在接受单次输注CARv3-TEAM-E后的情况下，病情缓解已超过5个月，这一期间并没有接受糖皮质激素或抗血管生成治疗。

患者3在治疗5天后MRI显示：肿瘤几乎完全消退

患者3：57岁女性，她在单次输入CAR-TEAM细胞治疗5天后，肿瘤近乎完全消退。

作为一项1期试验，该疗法呈现出良好的安全性，3名患者均未出现3级以上不良事件或剂量限制性毒性。但是，患者1和患者3都在治疗后的几个月内复发了，且3名患者最终都出现了疾病进展，研究者考虑与输注后几周内CAR-TEAM细胞的有限持久性有关。

小结

上述两个最新研究，显示了CAR-细胞疗法在治疗脑肿瘤方面的潜力，虽然仍存在诸多挑战，但新的策略和解决方案正在不断被提出。

在实体瘤患者中，为改善CAR-T的浸润和转运难题，研究者提出了局部注射给药的方式，比如脑部、乳腺、胸膜、肝脏等，还具有降低脱靶效应带来的风险，减少毒副反应等优点。我们期待更多的结果出炉，加速CAR-T疗法各类实体瘤治疗领域的研发进程，让更多患者有药可用。

参考资料：

[1]Brown CE, Hibbard JC, Alizadeh D, Blanchard MS, Natri HM, Wang D, Ostberg JR, Aguilar B, Wagner JR, Paul JA, Starr R, Wong RA, Chen W, Shulkin N, Aftabizadeh M, Filippov A, Chaudhry A, Ressler JA, Kilpatrick J, Myers-McNamara P, Chen M, Wang LD, Rockne RC, Georges J, Portnow J, Barish ME, D'Apuzzo M, Banovich NE, Forman SJ, Badie B. Locoregional delivery of IL-13Rα2-targeting CAR-T cells in recurrent high-grade glioma: a phase 1 trial. Nat Med. 2024 Mar 7. doi: 10.1038/s41591-024-02875-1. Epub ahead of print. PMID: 38454126.

[2]Choi BD, Gerstner ER, Frigault MJ, Leick MB, Mount CW, Balaj L, Nikiforow S, Carter BS, Curry WT, Gallagher K, Maus MV. Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Recurrent Glioblastoma. N Engl J Med. 2024 Mar 13. doi: 10.1056/NEJMoa2314390. Epub ahead of print. PMID: 38477966.

声明：本文仅作健康科普，不能替代医院的检查和治疗。如有相关疾病，请及时去正规医疗机构就诊，谨遵医嘱。

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