免疫治疗前沿：NK细胞与CAR-NK疗法在癌症治疗中的进展

随着对癌症生物学的深入了解，治疗方法也在不断进化，免疫治疗成为重要的补充和替代传统治疗的手段。免疫治疗利用人体免疫系统对抗癌症，包括免疫检查点阻断治疗和免疫细胞治疗，为某些患者带来了很好的治疗效果。

NK细胞是免疫系统中的一种重要细胞，具有直接杀死肿瘤细胞和调节免疫反应的双重功能。它们可以识别并消灭体内的异常细胞，如癌细胞和病毒感染细胞，而不需要特异性抗原呈递，这使得NK细胞成为免疫治疗的“潜力股”。

NK细胞利用细胞表面的激活与抑制受体来识别并决定是否攻击目标细胞。当NK细胞的抑制受体与MHC I类分子结合时，它们接收到一个“不要攻击我”的信号，从而避免错误地攻击健康细胞。这种机制保证了NK细胞只会针对受感染或变异的细胞发起攻击，而不会损害正常细胞。

NK细胞抗肿瘤的机制

被激活的NK细胞采取多种机制来消灭靶细胞，包括：

1、释放穿孔素和颗粒酶导致靶细胞裂解或凋亡。

2、促进Fas配体表达，引发细胞凋亡。

3、释放肿瘤坏死因子（TNF）-α、干扰素（IFN）-γ、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和趋化因子，招募和激活其它免疫细胞。

4、执行抗体依赖的细胞介导的细胞毒性。

CAR-NK细胞疗法

CAR-NK细胞疗法是CAR-T细胞疗法的一个潜在替代方案，因为它具有几个独特的特点。

首先，异基因NK细胞用于细胞治疗是安全的，因为它们通常不介导移植物抗宿主病。

其次，NK细胞只分泌少量的IFN-γ和GM-CSF，不产生引发细胞因子释放综合征的白介素1和6。

再次，除了通过单链抗体识别肿瘤表面抗原抑制癌细胞外，NK细胞还可以通过多个受体识别各种配体。

最后，NK细胞在临床中样本丰富，可以从多种来源产生，包括外周血、诱导多能干细胞、间充质干细胞（例如，脐带血）和NK细胞系（如NK-92等）。

CAR-NK研究的热门靶点

实体瘤靶点

虽然在实体瘤的目标靶点比血液肿瘤少，但研究表明CAR-NK细胞对这些肿瘤有很好的集中攻击潜力。

在不同类型的癌症中，PD-L1蛋白在肿瘤的微环境和某些抑制免疫的细胞中会增加。实验显示，针对PD-L1的CAR-NK细胞能特别有效地对抗一些体外的肿瘤细胞，并且在对抗三阴性乳腺癌、膀胱癌和肺癌时表现出很强的作用。

HER2蛋白在乳腺癌、胃癌、食管癌、卵巢癌和子宫内膜癌中常常过量表达，并且和病情较差的生存率有关，也常见于大多数的胶质母细胞瘤。针对HER2的CAR疗法已经被广泛研究。

NKG2D是NK细胞上的一种激活受体，能通过与肿瘤中过量表达的配体相互作用来增强NK细胞杀死癌细胞的能力。NKG2D的配体包括MICA、MICB和ULBPs等。这些发现为使用CAR-NK细胞治疗实体瘤提供了新的方向。

血液恶性肿瘤靶点

临床研究已证明抗CD19 CAR-T细胞治疗在肿瘤免疫治疗中的显著效果。但是，这种治疗方法也存在一些问题，比如可能引起的副作用和长时间的制备过程。

作为另一种针对血液肿瘤的治疗手段，CAR-NK细胞治疗正在成为研究的热点。在治疗多发性骨髓瘤时，B细胞成熟抗原、CD38和CD138是目前研究中最常用的靶点。而在B细胞淋巴瘤和白血病的治疗中，CD19、CD20和CD22同样是关键的靶点。

在针对急性髓性白血病（AML）进行CAR治疗时，研究者面临着两大挑战：一是某些靶点也存在于正常的造血细胞上，这可能会导致治疗损害健康细胞；二是AML细胞的多样性意味着没有单一的靶点适用于所有患者。因此，可能需要开发多种针对不同AML相关抗原（如FLT3、CD123、CD33、CLL-1和GRP78）的CAR疗法，以确保治疗能够针对不同患者的具体情况。

参考文献：

Zhang B, Yang M, Zhang W, et al. Chimeric antigen receptor-based natural killer cell immunotherapy in cancer: from bench to bedside[J]. Cell Death & Disease, 2024, 15(1): 50.

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