医学创新中的健康数字孪生与挑战

健康数字孪生(HDT)是真实个体的虚拟表示，可用于模拟人类生理、疾病和药物作用。HDT通过提供数据驱动的方法来为靶点选择、药物输送和临床试验设计提供信息，从而改善药物发现和开发。HDT还为精准治疗和临床决策提供了新的应用。HDT的大规模部署可以为公共卫生监测和干预带来精确的方法。但是，HDT目前尚面临来自社会经济、技术以及治理和监管等方面的挑战。2024年1月发表在《Annu Rev Pharmacol Toxicol》的综述，介绍了HDT的概念、在医疗创新中的作用并提出解决所面临问题的可行方案。

1、什么是健康数字孪生

随着医学进入人工智能 (AI) 和数字健康时代，数据分析在医疗保健中变得越来越重要。每个患者都可以获得大量的健康数据，包括来自电子健康记录 (EHR)、个人可穿戴设备和远程监控以及基因组测序和成像等大数据分析的信息。计算能力也不断发展以满足这些新数据流的需求，包括更快、更强大的计算机和分析算法。人工智能和深度学习等新技术让我们能够利用这些新数据来改善医疗创新、个性化医疗和医疗保健服务。物联网 (IoT)可穿戴设备，例如智能手表、戒指和臂带，以及捕获情绪、卡路里消耗和身体活动数据的自我跟踪工具，为数字孪生的实时更新提供连续的数据流。在此背景下，健康数字孪生（HDT）是一种分析多因素患者数据以改善患者治疗结果和人口健康的新模型。在HDT中，数字孪生是患者（即物理孪生）的虚拟表示，是使用多模式个体患者数据、群体数据以及患者和环境变量的实时输入生成的。

HDT 是个性化医疗的工具。随着物联网设备的广泛采用，例如可穿戴设备和环境传感器以及用于跟踪身体活动、卡路里摄入量和心理健康状况的基于智能手机的应用程序，现在可以提供连续的患者生理和环境数据流。这些实时、连续的测量结果与实验室结果、检查、成像和基因组数据等EHR数据相结合，可以处理成临床标志物，然后可以在预测模型中使用该信息来生成可操作的信息以告知治疗计划。最后，可以量化所选行动计划的功效并将其反馈到模型中以改进未来的预测，这种闭环系统可确保数字孪生日益准确，可用于模拟患者因素、优化治疗和预测结果，还可用于公共卫生和医疗保健业务中的各种应用。

2、健康数字孪生的应用

2.1药物发现与开发

HDT可以显著提高药物发现和开发的效率。目前的研发渠道属于资源密集型，总体失败率高达96%。即使通过临床前阶段进入临床试验的化合物也有90%的失败率。美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的两个主要因素是药物疗效和安全性，这分别占失败试验的57%和17%。应用HDT技术虚拟地代表器官、系统和整个患者，可以为药物发现过程提供信息，包括靶点选择、药物输送和临床试验设计。

通过对特定器官系统的生物过程进行精细建模，可以改进目标发现。例如，Subramanian创建了肝脏动态平衡的HDT，其中可以通过定制参数准确地模拟病理状况。例如，进行性家族性肝内胆汁淤积2型是由于胆汁盐输出泵 (BSEP) 的突变所致。创建BSEP的虚拟敲除并在模型和真实患病者中观察到血浆中总胆汁酸增加的类似表型。肝脏HDT能够准确识别回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂，显示出与临床试验相当的改善表型。更广泛地说，器官HDT允许探索特定疾病状态的多个靶点，从而降低获得药物或靶点数据相关的成本。

HDT可用于复制固体药物体内蠕动和影响固体剂量药物溶出的人体胃肠道的其他方面，允许通过并行模拟实时优化固体药物参数。这种迭代数字工作流程可用于降低成本并提高胶囊配方的制造速度。

临床试验是药物开发的最后阶段，平均需要12-15年，并需要招募大量患者。HDT可用于部分虚拟化临床试验的控制臂，从而减少所需的实际患者数量。Unlearn.AI是一家开发机器学习驱动的HDT临床试验的B轮初创公司，利用阿尔茨海默病患者认知检查和实验室中的现有纵向数据来创建HDT，用于生成模拟自然疾病进展的不同时间点的综合患者数据，即对照数据。合成数据与实际收集的数据在统计上无法区分。因此，HDT有潜力通过减少招募、补偿和管理所需的现实受试者数量来节省大量成本并加快试验进程。

2.2治疗决策支持

HDT可以帮助为标准治疗无效的患者提供定制化护理。临床指南规定了有关剂量、时间和持续时间等的治疗细节，但是超敏反应、高血压、癌症和自身免疫性疾病等复杂情况可能与多细胞类型的数千个基因相关，这些基因都随着疾病进展、环境、药物治疗和生理学而变化。因此，患者对治疗的反应率范围很广，估计每年有220万起药物不良反应。

HDT 提供了一个独特的机会，通过提供有针对性的治疗来实现个性化护理。最近使用单细胞RNA测序的HDT框架创建多细胞网络模型来分析这些复杂的疾病，在季节性过敏性鼻炎中用于识别高风险基因。个性化跟踪和预测的方法是HDT技术的主要潜力。

肺癌是另一种通过HDT治疗显示出希望的疾病。晚期肺癌的化疗可带来两个月的生存获益，同时也会产生毒性副作用。由于肿瘤位置和患者肺部参数的可变性，化疗的剂量和递送存在重大挑战，导致药物递送至肿瘤部位不良和脱靶毒性。肺部HDT是使用高分辨率CT和MRI开发的，用于模拟不同的递送方法和剂量以生成预测药物浓度的支气管图，可以更准确地靶向肿瘤部位、提高治疗效果并减少不良反应。

HDT 还可以用于在没有真实世界证据的新情况下指导决策。例如，治疗通常因多种共病或叠加疾病而变得复杂，HDT可用于模拟这些疾病和潜在药物之间复杂的相互作用，为治疗提供信息。

2.3在医疗保健服务和运营中的应用

HDT提供了监测人群中个体患者的新方法，以便为护理提供信息。通过实时监控患者的数字孪生，医生可以就他们的护理做出远程决策，从而提供潜在的成本节省和更好的结果。例如，糖尿病患者担心肾衰竭或糖尿病酮症酸中毒等急性疾病，根据集成到患者现有数字孪生中的有关血糖水平、患者症状和生命体征的实时数据输入，将这些患者分类到急诊室或门诊就诊，实时对疾病和并发症的概率进行分层。

远程监控还支持跟踪独居和老年人健康状况，监测身体活动、跌倒和碰撞等危险事件并及时采取行动。智能手机和智能手表等可穿戴设备可以提供来自内置传感器（例如陀螺仪、加速计、心率和脉搏血氧饱和度）的数据，通过先进算法处理这些数据以估计步态稳定性和体力消耗。HDT将实时数据与其他风险因素（例如先前身体状况、跌倒、骨折以及先前步态模式）相结合，用于在检测到类似模式时警告患者潜在风险。

此外，HDT 还可以让患者在医疗保健决策方面拥有更多自主权，包括如何应对健康预测和不断变化的因素、何时寻求护理、维持什么治疗等。通过提供更容易理解的健康结果预测，HDT可以增加患者对自己治疗的参与度。

2.4在公共卫生领域的应用

HDT 在公共卫生领域的应用主要集中在人际和社区范围内的健康监测和干预，特别是在 COVID-19 大流行之后。一项研究创建了智能手机用户的 HDT，捕获 COVID-19 感染状态和症状以进行接触者追踪。借助有关患者位置、合并症和疾病严重程度的实时数据，与当地医院的 HDT 集成，以便实时告知患者流量。Deren等人的另一项研究，提出了用于跟踪和管理疾病爆发的虚拟系统模型，该模型借助云计算平台和人工智能定位技术，提供疾病追溯。此类系统可以类似地应用于其他公共卫生措施，例如，捕捉锻炼等心血管健康行为的HDT可以与地理空间数据相结合，以确定公园或户外健身房的新地理区域，还可以用于识别公立学校系统中活动风险较高的人群进行干预。

家庭环境传感器可允许用于测量温度、空气质量和光线。收集此类数据不仅可用于为个体患者提供个性化护理信息，还可用于解决有关环境种族主义和地理位置等因素的人口层面干预措施。通过这种方式，将个体患者模型应用于聚合的高粒度数据为基于证据的、高度动态的公共卫生干预提供了新的机会。

3、健康数字孪生面临的挑战

3.1使用

HDT 仍处于早期普及阶段，但该领域的势头不断增长。HDT技术在医学中的影响最终将取决于其在药物创新者、临床医生、付款人和卫生系统中的使用。随着数字医疗技术和人工智能建模应用程序的过剩，哪些技术将有助于降低成本并增加创新和临床护理价值是面临的问题。

与此同时，HDT开发和利用的伦理新框架对于可持续和安全的创新非常重要。将善意、公正、问责、尊重和隐私等生物医学伦理纳入HDT的开发对于推动使用至关重要。

采用率还很大程度上取决于HDT的支付方式。一种选择是根据预计交付的价值，在按服务付费的模式下补偿HDT。例如，IDx-DR是FDA批准的第一个用于糖尿病视网膜病变筛查的自主人工智能，目前每次患者就诊都按固定费率报销。然而，HDT存在一个独特的情况：一旦由提供商购买，HDT 就代表固定的基本成本（订阅/购买）和接近于零的边际成本（对于每个新患者的 HDT）。每个患者的模型可能无法准确地反映提供商方HDT 服务的实际成本。

虽然一些较大的卫生系统和医疗创新者可能能够支付 HDT 作为业务成本，但可能会排除较小的系统和创新公司对这种有前景技术的采用。这种HDT支付模式可能会在私营创新和制药领域占一席之地，但可能不适用于临床护理领域。其次，HDT 也可以通过临床服务的捆绑或全球支付系统进行支付。第三，许多新的人工智能技术目前在美国通过临时新技术附加付款得到报销。此类模型还可以交叉应用于 HDT 技术，以便在将该技术纳入全球或捆绑支付之前临时采用。

HDT 是一个生态系统，直接依赖于密切相关的医学和保健领域的发展，例如计算机医学、健康数据技术和高性能计算。这些领域新技术的采用反过来将促进HDT的创新和采用。例如，免费且可访问的基于云的健康数据存储库的扩展将通过消除创新的巨大障碍（数据访问和存储）来刺激新的HDT技术。新的计算机模型和人工智能算法反过来也可以生成新的HDT迭代。

3.2公平

HDT的发展可能受到各种社会经济因素的影响，最终可能威胁到该技术的代表性，具体取决于训练和验证队列的选择偏差。HDT技术在代表性不足的人群中的外部有效性差异可能会进一步加剧健康差异。

此外，输入HDT的许多数据源的高昂成本可能会对可访问性造成障碍。如果没有明确的商业模式和法规来说明如何将HDT转化为患者护理，一些患者可能无法获得最高质量的HDT技术。

另一方面，HDT可以提供促进公平的新机会。卫生系统可以使用人口层面的HDT数据来查明高危人群并部署预防措施，进一步查明哪些特定因素更能预测健康差异。例如，迈阿密大学媒体与创新实验室正在将远程健康监测包 MILBox发送到服务不足的黑人和拉丁裔农村和城市环境，以评估导致阿尔茨海默病和心血管疾病的因素。该项目希望通过识别造成差异的环境和行为因素（例如空气污染、锻炼时间和地理位置）来改变疾病预防并实现公平治疗。

此外，HDT可用于补充临床试验数据中服务不足和代表性不足的人群，从而有可能调整试验结果，使其更能代表试验技术旨在服务的人群。一些研究已经表明，HDT有希望恢复受低入组率、高退出率和小样本试验影响较大的研究。

3.3治理和监督

HDT技术对于监管领域来说仍然是一个相当新的领域，还需要进一步的细节来为当前可用的各种类型的人工智能模型指定法规。未来，继续从新数据中学习的人工智能模型可能需要持续重新批准。大多数HDT都采用了某种人工智能方法，表现多样化，并且需要自己的监管考虑。

当前可用和正在开发中的潜在HDT模型多种多样，需要基础水平的标准化和互操作性。行业、政府、学术界和卫生系统必须制定一套标准化的HDT方法和最佳实践，并可能由FDA等审批和安全机构强制执行。现有HDT联盟包括瑞典数字孪生联盟、DigiTwins 联盟和数字孪生联盟，这种涉及临床医生、实验人员和建模者的交叉对话对于在HDT发展领域制定双方都同意的最佳实践是必要的。

互操作性也是HDT等新型数字健康模型的一个重要但经常被忽视的方面。不同HDT模型应该能够共享虚拟患者表征，从而提供协同应用程序来对患者的不同方面进行建模。同样，为HDT等模型提供数据的生物样本库应该在数据编码、存储和处理方面实现标准化。互操作性也是当前EHR驱动的医疗保健生态系统的关键。创建HDT的目的应是无缝集成到临床工作流程中，与EHR的技术兼容性应允许实时分析和EHR警报以及数据输入和HDT输出的操作。对于医疗创新者来说，HDT 模型需要具有互操作性，以允许与其他常用建模或分析软件以及各种临床试验数据库软件系统进行交互。这些步骤可以得到监管机构和学术界的推动，并将极大地有助于HDT技术的快速、安全的创新和传播。

在评估此类决策的高度微妙和技术方面时，FDA和全球类似监管机构应确保使用咨询委员会或类似途径咨询专家数据科学家。

3.4数据隐私和所有权

鉴于HDT涉及高度敏感和详细的信息，隐私和知情同意等患者权利至关重要。如果没有适当的保障措施，保险公司或雇主可能会利用患者的实时、多因素健康详细信息。即使数据被去识别化，也会带来伦理问题。患者是否能够控制其HDT的传播和利用尚未得到明确。

此外，HDT数据的网络安全也很重要。数据泄露和丢失可能违反伦理和法律原则。随着HDT的采用，需要通过法院和监管机构的确定。

3.5健康数字孪生银行和大数据基础设施

拥有良好、可发现和可重新利用的各种HDT的编目数字银行，实时或近实时持续更新数据，对于临床试验匹配和大规模人群研究非常有用。HDT银行将提供对HDT实例（代表个人）和实例聚合（代表群体）的有组织存储库的受控访问。这些HDT数据库可能会成为临床试验匹配、大规模和纵向人群研究的成功执行以及其他用途的关键。

合适的大数据研究基础设施，例如可靠的研究环境、个人健康和联合数据平台可以帮助实现HDT银行的这一愿景，同时保护个人的数据隐私和安全。这些基础设施还支持使用分布式多中心数据。随着PHT和Web3/区块链协议等新兴概念和技术的出现，我们很快就会看到去中心化Web应用程序的发展，使用户能够控制自己的数字孪生实例、身份、内容和数据。

结语：HDT是个性化医疗的一种形式，通过结合一般人群数据和患者实时特定数据，提供了一种监测和治疗患者的新方法。HDT有潜力改善复杂疾病患者的决策、优化治疗和预测结果。HDT还可用于药物发现和开发，监测社区和人口层面的健康状况。然而，HDT仍处于采用的早期阶段，其影响将取决于成本、相关领域的进步和社会经济等多种因素。HDT有潜力改善医疗健康的公平性，但需要明确的法规和商业模式来确保平等获得高质量技术。