13万T细胞大数据：DC-T细胞疗法防止复发转移，有效抗肿瘤

免疫细胞是癌症免疫治疗的细胞基础，树突状细胞（DC）是主要的抗体呈递细胞，将抗原信息传递给T细胞，激活T细胞发起抗癌效应。然而，在这一过程中，T细胞很容易耗竭并失去杀伤力，而树突状细胞往往不足。

PD-1单抗是临床上常见的一种免疫疗法，且被认为有助于激活抗击癌症的T细胞，可在肿瘤细胞表面表达的PD-L1通过与PD-1结合，从而束缚T细胞，诱导T细胞耗竭。

有没有什么办法可以攻破肿瘤患者体内的T细胞易耗竭难题，提高抗肿瘤效应，尽可能杀灭所有的肿瘤细胞呢？

《Nature》子刊：免疫治疗起效的关键是DC和T细胞

早在2021年，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究团队在知名期刊《Nature Biomedical Engineering》上发表了一篇研究论文。

《Nature Biomedical Engineering》截图

双特异性T细胞衔接器（bispecific T-cell engager，BiTE）是一种能够同时结合肿瘤相关抗原（tumor associate antigen， TAA）和 CD3 复合物的抗体类抗肿瘤药物。

该研究构建了一种靶向免疫检验点PD-L1 和CD3ε的双特异性抗体 （PD-L1xCD3），能同时靶向T细胞和肿瘤细胞，以阻断PD-L1/PD-1通路，并拉近T细胞与肿瘤细胞的距离，增强其杀伤效果。

研究发现，发挥抗肿瘤作用的并不是BiTEs同时作用于肿瘤细胞和T细胞，而是在于DCs和T细胞。一旦阻止BiTEs与DCs的相互作用，BiTEs的抗肿瘤效果就消失了。

PD-L1xCD3能够将DC与T细胞衔接在一起，为其激活提供充足的条件（共刺激分子）。通过与DC的相互作用，T细胞不仅得到了有效的激活并且能够通过IL-2实现自我扩增，最终实现T细胞的持续性激活，获得持久的抗肿瘤免疫反应。因此，研究者提出，靶向DC和T细胞的BiTEs可能是恢复T细胞持久抗肿瘤免疫的通用方法。

13万个T细胞数据！多癌种试验！新型DC-T细胞疗法有效增强抗肿瘤免疫，防止转移复发

2024年1月18日，以色列Weizmann科学研究所的研究人员在《Cell》上发表了一篇文章，系统阐述了同时靶向DC和T细胞的双特异性抗体发挥抗肿瘤免疫作用的机制，并提出一种全新的免疫治疗策略。

《Cell》截图

该研究团队开发了一种双特异性树突状细胞-T细胞接合剂（Bispecific DC-T Cell Engager，BiCE）药物，它能够同时与T细胞（CD8）和树突状细胞（cDC1）结合形成细胞对，能够发挥更强大的免疫治疗效果，还能防止癌症的转移和复发。

研究开始之初，研究者获得了与美国德克萨斯大学西南医学中心团队研究相似的成果。

基于小鼠模型，研究团队探索了免疫检查点抑制剂对cDC1s和T细胞之间关系的影响。他们分析了近13万个T细胞的转录组数据，发现对免疫治疗有反应的T细胞与DC存在相互作用，缩短DC和T细胞距离，让二者亲密接触的双特异性抗体，可以促进T细胞的激活和增殖，增强T细胞的抗肿瘤活性。

DC对免疫检查点抑制剂的疗效至关重要

其中，研究团队观察一个缺乏DC的癌症小鼠模型时发现，PD-1抗体治疗完全失效。这佐证了DC在刺激特定T细胞增殖和激活以抗击癌症中的核心作用，也进一步证明了DC对于癌症免疫治疗成功起着至关重要的作用。

BiCE的结构

经过一系列的实验后，主要得出以下3个结果：

1、BiCE能促进DC和T细胞的有效连接，增加了肿瘤周边以及邻近淋巴结中DC-T细胞对的数量。

2、这类由BiCE促成的细胞对具有高度活性，可以有效地激起对肿瘤的免疫反应。

3、经过治疗后，原本位于肿瘤附近的DC细胞会迁移到淋巴结，并与其中的T细胞建立连接，以实现信息交流，并激活T细胞。

BiCE促进cDC1s与T细胞结合

在上述研究基础上，研究团队在多种癌症小鼠模型中测试了BiCE双抗的治疗效果，包括侵袭性乳腺癌、肺癌和皮肤癌。结果显示，与PD-1单抗治疗相比，BiCE双抗治疗能够显著减缓皮肤癌、肺癌的生长速度。

然而，在对PD-1单抗治疗无反应的乳腺癌模型中，BiCE双抗同样未能展现出治疗效果，可能与肿瘤周围的活跃的DC数量非常少有关。于是，研究团队将BiCE双抗与一种能够刺激DC增殖和分化的治疗方法（CD40单抗）相结合。后续数据显示，联合治疗方法显著增强了肿瘤周围树突状细胞的活性，并带来了更好的治疗效果。

因此，无论是单一疗法，还是作为联合疗法使用，BiCE都能发挥持续诱导有效的抗肿瘤反应，并在多种侵袭性肿瘤模型中显示出疗效，包括对传统PD-1抑制剂耐药的癌症类型。

更值得注意的是，BiCE不仅适用于原发性肿瘤，也适用于发生多处转移的肿瘤，以及还能抑制肿瘤的转移。

小结

在免疫治疗方面，如何在不影响患者免疫系统的情况下，激活或抑制特定的免疫反应，增强抗肿瘤效果，一直是无数临床专家、肿瘤患者的追求。

目前，各大临床研究的开展，涌现了多种新型的肿瘤治疗策略。上述最新研究为肿瘤治疗探索出了一种全新的免疫治疗策略：不再是应用单一细胞，而是将免疫系统中的不同细胞类型相互连接，依靠整个团队的力量来共同抗击肿瘤，为未来的肿瘤治疗提供了新的方向。

参考资料：

[1]Liu L, Chen J, Bae J, Li H, Sun Z, Moore C, Hsu E, Han C, Qiao J, Fu YX. Rejuvenation of tumour-specific T cells through bispecific antibodies targeting PD-L1 on dendritic cells. Nat Biomed Eng. 2021 Nov;5(11):1261-1273. doi: 10.1038/s41551-021-00800-2. Epub 2021 Nov 1. PMID: 34725504; PMCID: PMC9499378.

[2]Shapir Itai Y, Barboy O, Salomon R, Bercovich A, Xie K, Winter E, Shami T, Porat Z, Erez N, Tanay A, Amit I, Dahan R. Bispecific dendritic-T cell engager potentiates anti-tumor immunity. Cell. 2024 Jan 18;187(2):375-389.e18. doi: 10.1016/j.cell.2023.12.011. PMID: 38242085.

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