免疫疗法疗效差异大？两大疗法双剑合璧疾病控制率高达100%！

作为一种革命性疗法，免疫细胞治疗在肿瘤领域取得了令人瞩目的进展，成为肿瘤治疗新兴方案。但是，仍有部分患者对这一疗法存在误区，甚至分不清免疫细胞治疗与免疫药物治疗。

其实，这两者都属于免疫治疗范畴，有哪些区别呢？疗效怎么样呢？

同为免疫治疗，免疫细胞治疗有3大抗癌机制

首先，我们需要先明确免疫治疗的定义，即通过激活人体的免疫系统来识别并攻击癌细胞的一种治疗方式，其核心理念是增强或恢复免疫系统对癌细胞的识别和消灭能力，包括多种类型，如免疫检查点抑制剂（即免疫药物治疗）、免疫细胞治疗、癌症疫苗等。

免疫治疗的分类

虽然两者都属于免疫疗法，但是所利用的免疫机制不同。

在癌细胞表面，存在着抑制免疫系统的蛋白质充当检查站，阻止免疫系统对癌症发动全面攻击。免疫检查点抑制剂的工作原理是松开刹车，让免疫系统释放出称为T细胞的特殊细胞来攻击癌症。

与传统的抗肿瘤治疗方法相比，免疫检查点抑制剂是通过提高自身免疫系统，对正常细胞的毒性作用小，不良反应小，能给患者带来长期的生存获益和持久的免疫应答，临床上常用免疫检查点抑制剂为PD-1/PD-L1抑制剂。

比如，PD-1抑制剂（如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗等）可以通过抑制PD-1蛋白的活性来增强免疫系统攻击癌细胞的能力；PD-L1抑制剂（如度伐利尤单抗、阿替利珠单抗等）能够抑制肿瘤细胞表面上的PD-L1蛋白与免疫细胞表面上的PD-1受体相结合，从而促进、恢复免疫系统对肿瘤的攻击，提高肿瘤治疗的效果。

癌症-免疫循环

免疫细胞治疗的基本原理是通过分离获取的患者自身免疫细胞，在细胞因子的诱导下，在体外大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫细胞，再回输到患者体内，以恢复患者免疫的力量，攻击肿瘤细胞的治疗方法，主要与以下3大机制有关：

直接杀死癌细胞：经过改造和扩增的免疫细胞能够特异性地识别和攻击癌细胞，起到直接杀灭的作用。

刺激免疫系统：免疫细胞回输到患者体内，能够刺激免疫系统，使其产生更多的抗肿瘤免疫细胞，从而进一步增强免疫系统的抗肿瘤能力。

调节免疫环境：通过改造和扩增的免疫细胞，可以调节肿瘤微环境，使其更有利于免疫细胞对癌细胞的攻击。例如，它们可以释放一些细胞因子，如干扰素和肿瘤坏死因子，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。

免疫药物治疗个体差异大，一线治疗达50%-60%

临床试验表明，PD-1抗体、PD-L1抗体在多种肿瘤类型中具有较强的抗肿瘤活性和较低的免疫毒性。临床上，已经有了基于这些抗体的治疗方法，可应用于胃癌、非小细胞肺癌、尿路细胞癌和三阴性乳腺癌等。

目前，免疫药物治疗最大的问题是有效率不高，不同患者接受免疫治疗后疗效差异较大，仅部分患者能够从中获益。比如，免疫疗法在胃癌领域的应用经历了从后线到前线的治疗前移过程，不同分期的胃癌患者接受免疫治疗的疗效和预后存在很大差异：

在三线治疗中，免疫单药的有效率约为10%-20%左右；

在二线治疗中，免疫治疗联合其他治疗手段的有效率可达30%左右；

在一线治疗中，免疫治疗的有效率可以达到50%-60%。

临床II期PANDA研究的4年随访结果显示，对于胃/胃食管交界处腺癌（G/GEJ）患者，采用PD-L1抑制剂Atezolizumab（阿替利珠单抗）配合三药化疗方案（多西他赛+奥沙利铂+卡培他滨）进行新辅助治疗。

阿替利珠单抗联合三药化疗后的新辅助治疗后的病理反应和结果

结果显示，45%的患者实现病理学完全缓解（pCR），70%的患者实现主要病理学缓解（MPR），且在实现病理学缓解（MPR）的患者中，92.86%的患者实现了长达4年的无病生存（13/14）。

免疫检查点抑制剂已在多种晚期肿瘤中获批相应适应症，但大多数患者无法避免的会出现免疫耐药，非小细胞肺癌免疫治疗单药有效率仅20%左右。

3期随机KEYNOTE-189研究(NCT02578680)招募了未经治疗、EGFR/ALK阴性、转移性非鳞状非小细胞肺癌患者，评估了在化疗基础上加用帕博利珠单抗与单用化疗的效果。

KEYNOTE-189研究疗效汇总

2022年ESMO大会上公布的5年随访结果显示，帕博利珠单抗联合化疗组中位OS（总生存期）为22个月，4年生存率为23.6%，5年生存率为19.4%；对照组中位OS为10.6个月，5年OS率为11.3%。

53人接受DC-CIK联合化疗，疾病控制率提升18.9%

2022年，一项临床研究探索DC-CIK细胞疗法联合化疗治疗局部晚期胃癌（LAGC）的有效性和安全性研究结果公布。共招募106人，53人接受了奥沙利铂-5-氟尿嘧啶化疗（对照组），其余53人接受了联合治疗（DC-CIK组）。

结果显示，DC-CIK细胞治疗结合化疗能够改善患者免疫功能，改善生活质量，延长LACC患者的生存时间，减少不良反应。

两组患者短期疗效比较

DC-CIK组和对照组的总体响应率ORR为47.2%（25/53）和41.5%（22/53），疾病控制率（DCR）分别为69.8%（37/53）和50.9%（27/53），可以看出DC-CIK组的疾病控制率DCR明显优于对照组。

治疗后，各项免疫功能指数（CD3+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞、CD4+/CD8+细胞和NK细胞的比例）明显上升，而与对照组相比，DC-CIK组的CD8+T淋巴细胞比例明显下降。在生存期方面，DC-CIK组和对照组的中位OS分别为23.4个月和18.6个月。

另外，治疗后，DC-CIK组的总体功能评分、整体生活质量明显高于对照组，DC-CIK组的疲劳、疼痛、呼吸困难、睡眠障碍和食欲不振的得分明显低于对照组（P <0.05）。在治疗期间，两组都没有发生严重的不良反应，但DC-CIK组的骨髓抑制发病率明显低于对照组（P=0.022）。

NK细胞治疗联合PD-1治疗，疾病控制率高达100%

2023年ASCO大会上，应用自体自然杀伤（NK）细胞的SNK01疗法与西妥昔单抗联合的全新方案，用于治疗EGFR靶向治疗失败的肺癌患者，带来了惊人的数据！

SNK01研究设计（来源：NKGen公司官网）

这项研究共纳入了12名既往EGFR靶向治疗失败的EGFR+非小细胞肺癌患者，接受SNK01与吉西他滨/卡铂（6人）或吉西他滨/卡铂/西妥昔单抗（6人）的联合治疗。

结果显示：客观反应率为25%(3/12)，疾病控制率(DCR)高达100%，其中3/12名患者出现部分反应(25%)，9/12名患者病情稳定(75%)。这提示，经治疗后，所有患者的靶病灶出现了不同程度的缩小或控制稳定！

中位无进展生存期（PFS）为143天，同时，PFS 将继续更新，因为一些患者仍在随访中。

小结

与传统放化疗相比，免疫药物带来的毒性有一定程度的降低，但是还存在很大的副反应，比如免疫系统过度活化会带来皮疹、肠炎、腹泻和肝损伤等副作用。

免疫细胞治疗可为肿瘤患者带来显著临床获益，尤其是广谱性的免疫细胞治疗（如CIK/DC-CIK细胞、NK细胞等），多次被临床研究证实是一种绿色安全的肿瘤治疗手段，联合化疗、靶向药物、免疫药物等，还能带来降低药物副反应、提升抗肿瘤疗效等益处。

参考资料：

[1]Verschoor YL, van de Haar J, van den Berg JG, van Sandick JW, Kodach LL, van Dieren JM, Balduzzi S, Grootscholten C, IJsselsteijn ME, Veenhof AAFA, Hartemink KJ, Vollebergh MA, Jurdi A, Sharma S, Spickard E, Owers EC, Bartels-Rutten A, den Hartog P, de Miranda NFCC, van Leerdam ME, Haanen JBAG, Schumacher TN, Voest EE, Chalabi M. Neoadjuvant atezolizumab plus chemotherapy in gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma: the phase 2 PANDA trial. Nat Med. 2024 Feb;30(2):519-530. doi: 10.1038/s41591-023-02758-x. Epub 2024 Jan 8. Erratum in: Nat Med. 2024 Mar 6;: PMID: 38191613; PMCID: PMC10878980.

[2]2022 ESMO ：973MO KEYNOTE-189 5-year update: First-line pembrolizumab(pembro) + pemetrexed (pem) and platinum vs placebo (pbo) + pem and platinum for metastatic nonsquamous NSCLC

[3]Liu G, Chen D, Zhao X, You X, Huang C, Cheng Z, Mao X, Zhou H. Efficacy of DC-CIK Immunotherapy Combined with Chemotherapy on Locally Advanced Gastric Cancer. J Oncol. 2022 Jul 12;2022:5473292. doi: 10.1155/2022/5473292. PMID: 35865086; PMCID: PMC9296289.

[4]2023 ASCO：abstr 9057 The safety and efficacy of SNK01 (autologous natural killer cells) in combination with cytotoxic chemotherapy after failure of prior tyrosine kinase inhibitor in non-small cell lung cancer: Preclinical mouse model and phase I/IIa clinical study.

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